一個“好壞參半”的消息 阿爾茨海默癥治療新靶點是把“雙刃劍”

多年來，科學家們一直試圖通過靶向β- 淀粉樣蛋白斑或 tau 蛋白纏結來預防或治療阿爾茨海默癥，但至今還沒有有效的治療方法。除了為人熟知的APOE 基因外，當 TREM2 突變被確定為另一個重要的風險因素時，研究人員立即想到將它作為一種新的解決疾病的手段。

但是最新的結果表明，通過靶向 TREM2 功能和激活 TREM2 所在的小膠質細胞來治療老年癡呆癥，可能是一個超出想象的棘手問題。

TREM2 基因有正負雙重作用

10 月 9 日的《美國科學院院報》PNAS 發表了來自華盛頓大學醫學院的研究文章。該文章顯示有望治療阿爾茨海默癥的新藥靶 TREM2 是一把雙刃劍。TREM2 正面的作用在于：在疾病的早期階段，TREM2 的存在促進免疫系統的作用，能防止大腦受阿爾茨海默癥關鍵蛋白——β- 淀粉樣蛋白的侵害；但是 TREM2 也有負面作用，即：在疾病晚期，當大腦出現另一個阿爾茨海默癥的蛋白質 tau 蛋白的毒性纏結時，TREM2 的存在讓大腦受到的損傷更大。

雖然需要謹慎對待，靶向 TREM2 蛋白仍可以作為預防或治療嚴重神經退行性疾病的一種手段，研究人員建議醫生可以在疾病早期激活 TREM2，到了后期抑制它。

小鼠實驗破解了這個謎團

在記憶喪失和混亂的特征性癥狀出現之前，老年癡呆癥患者大腦中的淀粉樣β斑塊就開始形成。這個時候許多老年人仍然保持著精神上的敏銳。淀粉樣β斑塊的存在增加了形成 tau 蛋白纏結的危險，而 tau 纏結是真正的破壞引擎。tau 蛋白纏結發現的地方大腦開始死亡。

在大腦中，TREM2 蛋白僅在免疫細胞如小膠質細胞中被發現。當缺少 TREM2 時，免疫細胞無法限制β- 淀粉樣斑塊的傳播。由于 tau 蛋白在阿爾茨海默氏癥進程中有舉足輕重的作用，研究人員決定調查 TREM2 對 tau 蛋白的影響。

研究人員運用攜帶人類 tau 蛋白突變、會形成有毒纏結的轉基因小鼠來做研究。他們破壞了其中一些小鼠的 TREM2。這樣所有的小鼠都有 tau 蛋白纏結，但是只有一部分小鼠在小膠質細胞中有 TREM2 基因。在 9 個月的小鼠中，存在 tau 蛋白纏結和有 TREM2 基因的小鼠大腦已經明顯縮小，特別是在有關記憶的重要領域。沒有 TREM2 的小鼠損傷顯著減少。

令他們驚訝的是，研究人員發現兩組小鼠 tau 蛋白纏結量上沒有顯著差異。關鍵的區別似乎在于它們的免疫細胞對 tau 蛋白纏結的反應。有 TREM2 基因的小鼠小膠質細胞是活躍的，釋放幫助對抗疾病的化合物，但在這種情況下，附近的神經元會受傷和死亡。沒有 TREM2 的小鼠小膠質細胞活動沒那么活躍，神經元相對能幸存一些下來。

如何理解和運用雙刃劍

由此可見，同樣的免疫細胞即可以參與保護大腦神經元，也會促進阿爾茨海默氏癥的神經損傷。

研究人員認為小膠質細胞的激活可能在不同的環境中起著非常不同的作用。阿爾茨海默氏癥自淀粉樣蛋白開始，活躍的免疫細胞能對抗淀粉樣蛋白的侵害。這也就是為什么 TREM2 突變失效后功能越少，免疫細胞越弱，阿爾茲海默癥的風險越高。但是，一旦疾病進展，tau 蛋白聚集后，激活小膠質細胞對神經元就成為有害的了。

通訊作者 David Holtzman 教授指出：“當患者的大腦剛開始聚集淀粉樣蛋白時，你可能需要早期激活小膠質細胞。如果他們已經出現典型癥狀，那么就已經在疾病發展的過程中了，所以你可能要抑制小膠質細胞。然而，在開始討論如何將這些想法用在人體之前，我們需要在動物模型中進行徹底的測試。”