新淋巴管的生成竟能增強免疫療法

　　許多癌癥都會通過淋巴管進行轉移，這個過程也能幫助腫瘤抑制患者的免疫力，免于免疫系統的攻擊。因此許多癌癥研究人員期望能通過抑制新淋巴管的生成，來開發全新的抗癌療法。本文威正翔禹/締一生物為您分析新淋巴管的生成竟能增強免疫療法。

　　然而，《科學》子刊《Science Translational Medicine》在今日刊登了一項令人瞠目結舌的研究——我們苦苦想要抑制新的淋巴管生成，但新的淋巴管反而能提高免疫療法的效果。這不禁讓人發問，在癌癥面前，我們究竟還有多少未知？

　　先來說說免疫療法。作為最具潛力的抗癌方案之一，免疫療法能破解腫瘤對免疫系統的抑制，從而讓患者自身的免疫系統對腫瘤展開攻擊。它在過去的幾年里取得了一系列堪稱奇跡的療效，也讓許多原本無藥可治的患者得到了近乎治愈的效果。然而，在這些令人振奮的結果之外，免疫療法的一大軟肋在于普遍性——只有少數患者能從中受益，我們卻不知道為什么。

　　人們猜測，腫瘤演化出了許多聰明的防御機制，來躲避免疫系統的攻擊。舉例來說，黑色素瘤和其他的一些腫瘤會利用一種叫做血管內皮生長因子C（VEGF-C）的蛋白質，來促進淋巴管的生成。這能讓腫瘤出現轉移，極大影響了患者的預后。此外，有一些科學家們也指出，新的淋巴管會抑制患者的免疫系統。因此，開發針對VEGF-C的新藥，就成了一種抗癌策略。

　　芝加哥大學（University of Chicago）的Melody Swartz教授課題組是這一抗癌策略的擁護者。她的團隊順著這個思路，提出了一個非常合情合理的假設：如果抑制VEGF-C，就能抑制淋巴管生成，防止癌癥轉移。而像免疫療法這樣的抗癌方案，也有望取得更好的效果。

　　在小鼠實驗中，他們發現自己徹底錯了。

　　在小鼠的黑色素瘤模型中，研究人員們引入了能抑制VEGF通路的抗體。出人意料的是，實驗結果和預期截然相反——抑制VEGF-C非但沒有促進免疫療法，反而讓免疫療法的效果變得更糟！

　　“人們一直以為VEGF-C對癌癥患者來說是‘壞蛋’。我們也認為抑制VEGF-C能移除掉一些抑制T細胞殺傷能力的因子，提高免疫療法的效果，” Swartz教授說：“但我們的結果顯示了淋巴系統在腫瘤療法中，有完全沒有讓人預料到的功能。”

　　為了驗證這一結論在人類中也同樣有效，Swartz教授的團隊在一項大型臨床試驗中獲取了患者的數據。這項臨床試驗里，研究人員們用抗CTLA-4的新藥ipilimumab與抗PD-1的新藥nivolumab聯合使用，用免疫組合療法來治療轉移性黑色素瘤。有趣的是，血清中高水平的VEGF-C與患者的無進展生存期（PFS）相關，其他的一些VEGF（如VEGF-A或VEGF-D）則沒有這樣的關聯。這再次支持了VEGF-C對于免疫療法的意義。

　　“我們觀察到的區別令人震驚！” Swartz教授說：“幾乎所有VEGF-C水平高于平均的患者，都對免疫療法產生了響應。這不但讓原發腫瘤得到消滅，還促進了T細胞的浸潤，帶來了長久的防護效果。”

　　對于這個奇怪的現象，研究人員們通過實驗，給出了一個令人信服的解釋——他們發現，這些由黑色素瘤誘使生成的淋巴管會分泌一種叫做CCL21的細胞因子，這種因子能將未分化的T細胞吸引到腫瘤附近。由于腫瘤本身的微環境能抑制免疫能力，在通常情況下，這表現為患者的免疫能力被新生淋巴管所抑制。

　　然而在免疫療法的作用下，情況發生了180度的大轉彎！隨著腫瘤細胞的死亡，大量來自腫瘤的抗原被釋放到腫瘤微環境中，這恰好能激活那些被吸引過來的T細胞。更有趣的是，這還能觸發正反饋，帶來長久的抗腫瘤免疫力。

　　這項研究對于癌癥免疫療法有著極為重要的意義。短期來看，VEGF-C有望成為一種可靠的生物標志物，預測哪些腫瘤患者最有可能從免疫療法中受益。長遠來看，與淋巴管生成有關的一些關鍵分子，有望為提高癌癥免疫療法的效果帶來全新思路。

　　“現在我們開始懂得感謝腫瘤演化出的許多免疫抑制機制，這包括了淋巴管生成，”這項研究的作者們說道：“在免疫療法的存在下，天平會向‘激活’這一方面傾斜，這讓T細胞成為抗腫瘤的主力軍。”

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