《自然》子刊：梅奧科學家發現清除體內衰老細胞能夠有效減緩衰老

　　科幻小說家暢想了人類未來可能發生的一切，而這一切正在成為一場自證預言。試管嬰兒、人造衛星以及互聯網等這些曾經出現在科幻小說里的故事如今都成為了現實。不得不承認，科學技術正在以幾何倍數不斷飛速發展，**的科學家、《奇點迫近》的作者雷蒙德·科茲威爾曾大膽預言人類“長生不老”的夢想終將實現。本文威正翔禹/締一生物為您分析《自然》子刊：梅奧科學家發現清除體內衰老細胞能夠有效減緩衰老?。

　　雖然時至今日，人類都無法逃避死亡的命運，但如果了解衰老機制可能有助于預防或逆轉與衰老相關的疾病、延長健康壽命。

　　經過科學家們的努力探索，衰老背后最重要的生物過程被揭開，那就是細胞衰老，同時他們發現衰老細胞積累與老年慢性疾病密切相關。因此，清除衰老細胞來延緩衰老并預防老年慢性疾病引起了科學家們的廣泛關注。

　　最近，美國梅奧醫學中心的研究人員使用他們開發的“senolytic”藥物靶向清除“老齡”鼠衰老細胞，發現能夠減少骨吸收（破骨細胞分解骨的過程），維持或增加骨形成，最終使其骨量增加、骨質增強，預防與衰老相關的骨質疏松。這項最新研究發表在近期的《Nature Medicine》中 [1]。

　　同時，研究人員表示，他們開發的“senolytic” 藥物，不但能夠有效清除機體衰老細胞，而且不會對正常細胞產生影響。如果這些藥物在人體中被證明是有效且安全的，那么它們可能預防或延緩一系列與衰老相關的疾病，并在衰老領域產生“變革”

　　眾所周知，為了維持機體健康，體內大多數細胞都會持續分裂，以替換老化和損傷的組織，但細胞最終衰老，脫離細胞周期，停止分裂并抵抗凋亡。這些停止正常分裂的細胞被稱為衰老細胞。

　　衰老細胞功能衰退、代謝低下，對促有絲分裂刺激的反應力減弱，促凋亡因素的反應性改變，不能促進組織修復，同時還可分泌炎性蛋白來破壞或損傷周圍健康細胞的功能 [2]。

　　而且，隨著時間的推移，不斷積累的衰老細胞會對周圍組織產生破壞，與自然機體衰老特征直接相關。這一系列過程會導致器官功能障礙并促進與衰老相關疾病的發展，如癌癥、心血管疾病、中風、癡呆、運動障礙、骨關節炎、骨質疏松以及代謝性疾病等 [3-4]。

　　為了解驅使機體衰老的因素，最終阻止或逆轉與衰老相關的疾病并延長健康生命。美國梅奧醫學中心 Robert 和 Arlene Kogod 老年中心啟動了一項大型的細胞衰老計劃。該計劃的重點領域包括清除功能紊亂的衰老細胞、抑制衰老細胞分泌有毒因子的釋放、干擾促進衰老的途徑等。

　　目前該計劃已經取得了豐碩的科研成果，在一些預臨床試驗中通過清除鼠衰老細胞延遲了與衰老相關疾病的發展。紐約時報稱這一計劃是“基因工程的微妙壯舉”。

　　該計劃的研究人員基于 RNA 和衰老細胞蛋白表達譜的生物信息學方法，識別了 5 個衰老細胞的抗凋亡通路（SCAPs），在這個途徑中，衰老細胞通過促生存途徑來防御自己促凋亡，因此生存蛋白被認為是衰老細胞的致命弱點，敲除表達生存蛋白的基因可使衰老細胞凋亡，但不會對正常細胞產生影響。

　　據此，梅奧醫學中心于 2015 年研發了首例清除衰老細胞的“senolytic”藥物 [5]。從那之后，研究人員不斷篩選優化，開發出一系列靶向 SCAPs 通路的 “senolytic”藥物。

　　2016 年 2 月，他們發表在《Nature》上的研究證實 [3]，清除衰老細胞可延長雌鼠和雄鼠的平均壽命（平均壽命增加了 17%-35%），延遲腫瘤發生，減緩與衰老相關的器官退化，如腎臟和心臟等，且無明顯副作用。

　　2016 年 8 月，研究人員發表在《Science》上的研究以動脈粥樣硬化的小鼠為模型，用“senolytic”藥物清除小鼠體內的衰老細胞來驗證衰老細胞在不同階段動脈粥樣硬化疾病中的作用 [4]。

　　研究結果發現在動脈粥樣硬化起始階段，帶有衰老標記的巨噬細胞在血管內皮積聚，通過增加炎性細胞因子和趨化因子的表達來驅動動脈粥樣硬化形成的病理過程。而在晚期病變中，衰老細胞通過增加金屬蛋白酶的產生，促進斑塊不穩定特征，包括彈性纖維的降解和纖維帽的細化。

　　因此證實衰老細胞是動脈粥樣硬化形成的關鍵因素，選擇性地清除衰老細胞是治療動脈粥樣硬化的保證。

　　2017 年 6 月，該研究組的科學家為了驗證衰老細胞可能在骨關節炎中起決定性作用，使用 p16-3MR 轉基因鼠（使得衰老細胞在體內可視化）研究發現，鼠前交叉韌帶斷裂（ACLT）后，衰老細胞在關節軟骨和滑膜中聚集，關節內注射“senolytic”藥物后，通過選擇性清除衰老細胞延緩了創傷后骨關節炎的發展，減少疼痛并增加軟骨發育，因此證實將衰老細胞作為治療靶點可治療退行性關節疾病。該研究同樣發表在《Nature Medicine》中 [6]。

　　這次，研究人員在清除衰老細胞預防骨質疏松的研究中 [1]，使用 3 種方法靶向 20-22 個月老鼠（相當于人 70 歲高齡）的衰老細胞。三種方法包括：可以殺死衰老細胞的基因模型（使用藥物激活基因來清除衰老細胞）、使用梅奧診所先前開發的用于清除衰老細胞的“senolytic”藥物以及 Janus 激酶抑制劑，用于阻止 Janus 激酶活性的藥物，消除衰老細胞產生的有毒物質。

　　隨機對照試驗結果顯示，這三種方法均通過清除衰老細胞減少骨吸收（在骨吸收的過程中，活躍的破骨細胞將會分泌酸性物質和酶，對礦化的骨基質進行分解吸收，使得該區域的骨量發生下降）、維持或增加骨形成，增加了小鼠的骨量和骨強度，預防與衰老相關的骨質疏松。

　　梅奧醫學中心 Sundeep Khosla 醫學博士表示，這項研究在骨領域的新奇之處就在，它不像目前治療骨質疏松的方法一樣靶向骨特異性通路，而是靶向一個基本衰老過程，不僅能改善骨骼質量，還能預防其他與衰老有關的疾病。

　　梅奧醫學中心 Robert 和 Arlene Kogod 老齡化研究中心主任 James Kirkland 博士說，過去幾年的研究中我們發現類似 “senolytic” 的藥物越來越多，接下來我們將繼續測試是否有更多的靶向衰老細胞的藥物或通過藥物組合來擴大靶向衰老細胞的類型。我們的目標是在人體試驗中取得和預臨床動物實驗同樣的成功，努力預防或延緩與衰老相關的疾病！

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　　參考資料

　　[1]. Farr， J.N.， et al.， Targeting cellular senescence prevents age-related bone loss in mice. Nat Med， 2017. 23（9）： p. 1072-1079.

　　[2]. van Deursen， J.M.， The role of senescent cells in ageing. Nature， 2014. 509（7501）： p. 439-46.

　　[3]. Baker， D.J.， et al.， Naturally occurring p16（Ink4a）-positive cells shorten healthy lifespan. Nature， 2016. 530（7589）： p. 184-9.

　　[4]. Childs， B.G.， et al.， Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science， 2016. 354（6311）： p. 472-477.

　　[5]. Zhu， Y.， et al.， The Achilles' heel of senescent cells： from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell， 2015. 14（4）： p. 644-58.

　　[6]. Jeon， O.H.， et al.， Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment. Nat Med， 2017. 23（6）： p. 775-781.