首例CAR-T細胞治療累及中樞神經系統的DLBCL的公開報道

　　近日，《新英格蘭醫學雜志》上報道了一例彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）累及中樞神經系統（CNS）的患者在接受CAR-T細胞（JCAR017）治療后的臨床結果。本文威正翔禹/締一生物為您分析首例CAR-T細胞治療累及中樞神經系統的DLBCL的公開報道。

　　該例女性患者為68歲，患有BCL2基因重排以及MYC和BCL6基因表達異常的難治彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

　　她曾接受過密集化療、劑量調節的etoposide（依托泊苷）、doxorubicin（多柔比星）、cyclophosphamide（環磷酰胺）+vincristine（長春新堿）、prednisone+ rituximab （DA-EPOCH-R）以及同種異體干細胞移植在內的所有可行的治療方法。但治療效果并不理想，MRI和PET-CT檢查都顯示腫瘤再次復發。

　　于是走投無路的情況下，該患者加入了麻省總醫院癌癥中心（MGHCC）的一項臨床試驗（NCT02631044），接受anti-CD19 CAR-T細胞療法（JCAR017）。

　　在入組時，該患者的所有血液譜系中有100%的供者細胞嵌合率，而且沒有接受免疫抑制治療，沒有移植物抗宿主病（GVHD）。在接受CAR-T細胞治療之前，PET-CT和MRI檢查都顯示患者有新的右顳葉腦損傷（圖A、C）。之后，患者首先接受了氟達拉濱和環磷酰胺的連續治療以清除淋巴細胞，接著進行CAR-T細胞的輸注（JCAR017）。

　　治療過程中沒有觀察到細胞因子釋放綜合征、神經毒性作用或GVHD。1個月后顯示完全緩解。

　　兩個月后，再經掃描顯示復發性皮下病灶（圖E）。切取活組織進行檢查，在沒有進一步的治療之前可見腫瘤消退。藥代動力學測試顯示了CAR-T細胞的顯著擴增，而這與腫瘤的消退是一致的。另外，經活組織檢查一個月后，患者達到完全緩解（圖F）。

　　目前，anti-CD19 CAR-T 細胞針對難治性DLBCL的單中心研究中已經顯示出了令人鼓舞的結果，完全緩解率已經超過了50%，并且能夠保持持續緩解。但是目前并沒有anti-CD19 CAR-T 細胞治療累及中樞神經系統（CNS）的DLBCL的報道。

　　在同時性復發的患者中，系統性和中樞神經系統疾病的常規治療的完全緩解率很低，一般從16%到22%不等，而持久的緩解是及其罕見的。DLBCL累及中樞神經系統（CNS）的這類患者的總生存期更是不足6 個月，預后極差。

　　而此次《新英格蘭醫學雜志》上報道的就是使用JCAR017治療浸潤到腦實質的原發難治性DLBCL的病例，并達到了完全緩解，持續緩解12個月。

　　而且值得注意的是，研究人員在患者的腦脊液中發現了anti-CD19 CAR- T細胞的存在，這證實了CAR-T細胞穿過血腦屏障的能力。另外，該病例也顯示了在接受最初的CAR-T細胞輸注后，anti-CD19CAR-T細胞能夠在體內再次擴增，并且具有抗腫瘤活性，而重新激活的CAR-T細胞的方法可能會進一步增強它們的療效。

　　關于JCAR017

　　2017年6月5日，JunoTherapeutics公司在美國臨床腫瘤協會（AMSO）上發布了JCAR017治療復發/難治性CD19+非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的最新數據。

　　此次更新的名為TRANSCEND的I期臨床試驗是在麻省總醫院癌癥中心進行，44位ECOG評分為0到1分的彌散性B淋巴瘤患者患者將進行核心分析，這些患者在今年下半年將要接受下一個階段的試驗，55位復發/難治性B淋巴瘤患者將進行全分析。

　　其中核心分析組的ORR為86%（n=33/44）、CR為59%（n=26/44）。全分析組的ORR為76%（n=41/54），CR為52%（n=28/54）。

　　此外，值得注意的是，入組患者還包括了別的試驗中被剔除的ECOG評分為2分，淋巴瘤導致神經中樞病變以及骨髓移植治療后復發的患者。

　　而在此之前，JCAR017獲得了FDA的突破性藥物資格認證，用于難治、復發性的晚期非費霍奇金淋巴瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤以及其他類型淋巴瘤的臨床治療。歐洲藥品管理局人類藥物產品委員會（CHMP）和高級治療委員會也授權JCAR017難治復發性彌漫大B淋巴瘤的優先藥物（PRIME）計劃。

　　更有分析人士指出，與即將獲得批準上市的首個針對非霍奇金淋巴瘤的anti-CD19 CAR-T產品，來自Kite公司的KTE-C19相比，JCAR017在臨床數據上面的表現比KTE-C19更優秀。JCAR017將成為非霍奇金淋巴瘤患者的新選擇，特別是對于那些對初始治療無反應以及具有復發性難治性的患者。

    綜上所述，您是不是已經對首例CAR-T細胞治療累及中樞神經系統的DLBCL的公開報道，有所了解。如果還有其他疑問，請咨詢威正翔禹/締一生物資深專家免費熱線：400-166-8600。