一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞活動(dòng)暗示我們的DNA中存在循環(huán)利用

雖然你可能不欣賞它們，甚至沒有聽說過它們，但在你的身體里，無數(shù)被稱為剪接體的微觀機(jī)器正在努力工作。當(dāng)你坐下來閱讀的時(shí)候，它們通過移除內(nèi)含子的序列，忠實(shí)而迅速地將你基因中破碎的信息重新組合在一起，這樣你的信使rna就能制造出你細(xì)胞所需的正確蛋白質(zhì)。

內(nèi)含子可能是我們基因組中**的謎團(tuán)之一。它們是打斷你基因中敏感的蛋白質(zhì)編碼信息的DNA序列，需要“剪接”出來。人類基因組有成千上萬的內(nèi)含子，每個(gè)基因大約有7到8個(gè)，每個(gè)內(nèi)含子都被一種稱為“剪接體”的特殊RNA蛋白質(zhì)復(fù)合物去除，這種復(fù)合物會(huì)剪切掉所有的內(nèi)含子，并將剩下的編碼序列(稱為外顯子)拼接在一起。這個(gè)由斷裂的基因和剪接體組成的系統(tǒng)是如何在我們的基因組中進(jìn)化的還不得而知。

在他漫長的職業(yè)生涯中，加州大學(xué)圣克魯茲分校分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)的杰出教授曼尼·阿瑞斯(Manny Ares)一直把盡可能多地了解RNA剪接作為自己的使命。

阿瑞斯說:“我對剪接體很感興趣。“我只是想知道剪接體的所有功能——即使我不知道它為什么這么做。”

在《基因與發(fā)育》雜志上發(fā)表的一篇新論文中，阿瑞斯報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于剪接體的驚人發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)可以告訴我們更多關(guān)于不同物種的進(jìn)化以及細(xì)胞適應(yīng)內(nèi)含子奇怪問題的方式。作者表明，在剪接體完成對mRNA的剪接后，它仍然保持活性，并可以與被移除的內(nèi)含子進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。

這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了迄今為止最有力的證據(jù)，表明剪接體可以將內(nèi)含子重新插入基因組的另一個(gè)位置。這種能力以前并不被認(rèn)為是剪接體所具備的，但這是“II族內(nèi)含子”的共同特征。II族內(nèi)含子是剪接體的遠(yuǎn)親，主要存在于細(xì)菌中。

剪接體和II組內(nèi)含子被認(rèn)為有共同的祖先，負(fù)責(zé)在基因組中傳播內(nèi)含子，但是II組內(nèi)含子可以將自己從RNA中剪接出來，然后直接插入DNA，而在大多數(shù)高級生物中發(fā)現(xiàn)的“剪接體內(nèi)含子”需要剪接體進(jìn)行剪接，并且不被認(rèn)為是重新插入DNA。然而，阿瑞斯實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)表明，剪接體今天可能仍在將內(nèi)含子重新插入基因組中。這是一個(gè)有趣的可能性，因?yàn)橹匦乱?/span>DNA的內(nèi)含子增加了基因組的復(fù)雜性，更多地了解這些內(nèi)含子的來源可以幫助我們更好地理解生物體是如何繼續(xù)進(jìn)化的。

基于一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)

生物體的基因是由DNA構(gòu)成的，其中有四種堿基，腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鳥嘌呤(G)和胸腺嘧啶(T)按順序排列，為生物指令編碼，比如如何制造身體所需的特定蛋白質(zhì)。在這些指令被讀取之前，DNA通過轉(zhuǎn)錄過程被復(fù)制成RNA，然后在核糖體將其翻譯成真正的蛋白質(zhì)之前，RNA中的內(nèi)含子必須被移除。

剪接體通過兩步過程去除內(nèi)含子，導(dǎo)致內(nèi)含子RNA的一端與中間連接，形成一個(gè)帶有尾巴的圓圈，看起來像牛仔的“套索”。這種外觀導(dǎo)致它們被命名為“l(fā)arional內(nèi)含子”。最近，布朗大學(xué)的研究人員在研究這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)中連接位點(diǎn)的位置時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象——一些內(nèi)含子實(shí)際上是圓形的，而不是環(huán)狀的。

這一觀察立刻引起了阿瑞斯的注意。從RNA序列中移除后，似乎有什么東西與lari內(nèi)含子相互作用，改變了它們的形狀，剪接體是他的主要懷疑對象。

阿瑞斯說:“我認(rèn)為這很有趣，因?yàn)檫@個(gè)關(guān)于內(nèi)含子來源的古老想法。”“有很多證據(jù)表明，剪接體的RNA部分，即snrna，與II類內(nèi)含子密切相關(guān)。”

由于剪接的化學(xué)機(jī)制在剪接體和它們的遠(yuǎn)親II族內(nèi)含子之間非常相似，許多研究人員推測，當(dāng)II族內(nèi)含子的自剪接過程效率太低而無法可靠地自行完成時(shí)，這些內(nèi)含子的一部分就會(huì)進(jìn)化成剪接體。然而，雖然II組內(nèi)含子能夠直接插入DNA中，但需要剪接體幫助的剪接體內(nèi)含子被認(rèn)為不能插入DNA中。

“在我看來，這個(gè)故事中缺少的一個(gè)問題是，現(xiàn)代剪接體是否仍然能夠獲取一個(gè)變異內(nèi)含子并將其插入基因組的某個(gè)地方?”阿瑞斯說。“它還能做祖先復(fù)合體做過的事嗎?”

為了開始回答這個(gè)問題，阿瑞斯決定調(diào)查是否真的是剪接體改變了主內(nèi)含子以去除它們的尾巴。他的實(shí)驗(yàn)室減慢了酵母細(xì)胞的剪接過程，并發(fā)現(xiàn)剪接體釋放出完成內(nèi)含子剪接的mRNA后，它會(huì)附著在內(nèi)含子變體上，并將它們重新塑造成真正的圓圈。阿瑞斯實(shí)驗(yàn)室能夠重新分析已發(fā)表的來自人類細(xì)胞的RNA測序數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)人類剪接體也具有這種能力。

阿瑞斯說:“我們對此感到興奮，因?yàn)殡m然我們不知道這種環(huán)狀RNA可能會(huì)做什么，但剪接體仍然活躍的事實(shí)表明，它可能能夠催化lariat內(nèi)含子插入基因組。”

如果剪接體能夠?qū)?nèi)含子重新插入DNA中，這也將大大增加剪接體和II類內(nèi)含子在很久以前擁有共同祖先的理論的分量。

檢驗(yàn)理論

現(xiàn)在，阿瑞斯和他的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證明，剪接體具有催化能力，可以像它們的祖先一樣，假設(shè)地將內(nèi)含子放回DNA中。下一步，研究人員將創(chuàng)造一種人工環(huán)境，在這種環(huán)境中，他們將DNA鏈“喂”給剪接體，剪接體仍然附著在一個(gè)外部內(nèi)含子上，看看他們是否真的能讓剪接體將內(nèi)含子插入某個(gè)地方，這將為這一理論提供“概念證明”。

如果剪接體能夠?qū)?nèi)含子重新插入基因組中，這在人類中可能是非常罕見的事件，因?yàn)槿祟悓艚芋w的需求非常高，因此沒有太多時(shí)間花在移除的內(nèi)含子上。然而，在剪接體不那么繁忙的其他生物體中，內(nèi)含子的重新插入可能更頻繁。Ares正與UCSC生物分子工程教授Russ Corbett-Detig密切合作，Russ Corbett-Detig最近在所有含內(nèi)含子的物種的可用基因組中系統(tǒng)而詳盡地尋找新的內(nèi)含子，并于去年發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上。

發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的這篇論文表明，遠(yuǎn)在進(jìn)化史上的內(nèi)含子“爆發(fā)”事件可能會(huì)同時(shí)將數(shù)千個(gè)內(nèi)含子引入基因組。阿瑞斯和科比特-德蒂格現(xiàn)在正致力于人工重建爆發(fā)事件，這將使他們深入了解當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)基因組是如何反應(yīng)的。

阿瑞斯說，他與科比特-德蒂格的跨學(xué)科合作為他們真正深入研究內(nèi)含子的一些**謎團(tuán)打開了大門，如果沒有他們的共同專業(yè)知識(shí)，他們可能不可能完全理解這些奧秘。

“這是**的辦法，”阿瑞斯說。“當(dāng)你發(fā)現(xiàn)有人有同樣的問題，但有不同的方法、觀點(diǎn)、偏見和奇怪的想法時(shí)，那就更令人興奮了。”這讓你覺得你可以突破并解決這樣一個(gè)非常復(fù)雜的問題。”

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