新研究！關(guān)于肌肽介導(dǎo)細胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)調(diào)控腫瘤免疫的研究成果

近日，廣東省人民醫(yī)院高平教授團隊及中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張華鳳教授團隊合作在《Nature Immunology》發(fā)表題為“Carnosine regulation of intracellular pH homeostasis promotes lysosome-dependent tumor immunoevasion”的文章，該工作發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞維持胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)的新機制，并解析了細胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)如何通過調(diào)控溶酶體功能實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。廣東省人民醫(yī)院為最后通訊作者單位，高平教授為最后通訊作者。

腫瘤細胞在糖代謝過程中一個典型的特征就是“Warburg 效應(yīng)”，即腫瘤細胞傾向于利用糖酵解過程為細胞提供能量。然而，糖酵解過程產(chǎn)生中間代謝物為腫瘤細胞合成大分子物質(zhì)提供前體的同時，也會導(dǎo)致代謝物乳酸的產(chǎn)生，進一步促使細胞內(nèi)pH的降低。但是實際上，腫瘤細胞內(nèi)的pH并沒有降低，而細胞外的pH卻顯著降低，表明腫瘤細胞將產(chǎn)生的酸轉(zhuǎn)運到細胞外。前人關(guān)于細胞內(nèi)pH調(diào)控的研究主要集中在細胞膜上的H⁺轉(zhuǎn)運載體上，但是有一個問題一直被忽視，細胞內(nèi)其實是處于負電荷的狀態(tài)，而帶有正電荷的氫離子在這種環(huán)境中是很難進行穿梭和自由移動的，這時氫離子的移動需要緩沖物質(zhì)。早期的研究中，生理學(xué)家發(fā)現(xiàn)有一些物質(zhì)在不同pH條件下能夠中和H⁺，充當(dāng)H⁺的穿梭載體。但在腫瘤細胞中，類似的可移動緩沖物質(zhì)是否存在以及如何發(fā)揮作用，目前還沒有報道。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)pH參與調(diào)控了多種生物學(xué)過程，而關(guān)于胞內(nèi)pH在腫瘤進展中的作用，尤其是與腫瘤免疫的調(diào)控關(guān)系仍不清楚。

該研究從代謝物的角度出發(fā)，尋找低氧下能維持細胞內(nèi)pH 穩(wěn)態(tài)的緩沖物質(zhì)。通過靶向代謝組學(xué)鑒定出肌肽在低氧處理的肝癌細胞系中顯著升高，并且發(fā)現(xiàn)肌肽主要通過三種機制調(diào)控腫瘤細胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)：1）肌肽作為一種緩沖物質(zhì)，能夠偶聯(lián)細胞質(zhì)中釋放的 H⁺來減緩酸中毒；2）肌肽作為可移動的質(zhì)子轉(zhuǎn)運體，加速細胞質(zhì)質(zhì)子擴散，從而為定位于細胞膜上的傳統(tǒng)質(zhì)子轉(zhuǎn)運體（如MCT1/4）提供 H⁺，進一步將 H⁺排出細胞外；3) 肌肽通過轉(zhuǎn)運載體直接將H⁺轉(zhuǎn)運到細胞外或溶酶體中。在解析低氧下腫瘤細胞肌肽濃度升高的原因時，發(fā)現(xiàn)了催化肌肽生成的肌肽合酶（CARNS）的新變體，將其命名為CARNS2，是由低氧微環(huán)境誘發(fā)可變剪切生成的。

該研究通過共聚焦顯微鏡成像實驗，發(fā)現(xiàn)肌肽介導(dǎo)的腫瘤細胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)促進溶酶體定位在細胞核附近發(fā)揮降解轉(zhuǎn)錄抑制因子NFX1的功能，導(dǎo)致免疫檢查點蛋白Galectin-9的累積，從而促進了CD8⁺ T細胞介導(dǎo)的免疫逃避和腫瘤的發(fā)生。最后分析臨床肝癌病人樣本和小鼠的原發(fā)性肝癌組織，發(fā)現(xiàn)與對應(yīng)的癌旁組織相比，腫瘤組織中CARNS2和Galectin-9的表達是顯著升高的，而NFX1的表達是顯著降低的。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)CARNS2的表達與肝癌病人的疾病進展呈正相關(guān)，而NFX1則是相反的，表明CARNS2/ NFX1/ Galectin-9調(diào)控軸與肝癌的進展密切相關(guān)。

該項研究闡明了一種新的調(diào)控腫瘤細胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)的分子機制，并證明了溶酶體如何通過靶向NFX1降解和Galectin-9激活實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸，為開發(fā)包括細胞內(nèi)pH干預(yù)、溶酶體抑制和免疫檢查點阻斷在內(nèi)的聯(lián)合療法以提高肝癌治療的有效性提供了研究基礎(chǔ)。

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