一種利用機器學(xué)習(xí)快速預(yù)測多種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法

了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)對于揭開其功能的神秘面紗和開發(fā)針對它們的藥物至關(guān)重要。為此，布朗大學(xué)的一組研究人員開發(fā)了一種利用機器學(xué)習(xí)快速預(yù)測多種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，以促進對蛋白質(zhì)動力學(xué)和功能的理解。

一項描述這種方法的研究發(fā)表在3月27日星期三的《自然通訊》上。

這組作者說，這項技術(shù)準確、快速、具有成本效益，并且有可能通過發(fā)現(xiàn)更多的新治療靶點來徹底改變藥物發(fā)現(xiàn)。

例如，在靶向癌癥治療中，治療的目標是控制癌細胞生長、分裂和擴散的蛋白質(zhì)。該研究的作者Gabriel Monteiro da Silva是布朗大學(xué)分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)和生物化學(xué)博士候選人，他說，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)之一是徹底了解細胞蛋白質(zhì)以確定目標。

Monteiro da Silva使用計算方法來模擬蛋白質(zhì)動力學(xué)，并尋找改進方法或找到最適合不同情況的新方法的方法。在這項研究中，他與化學(xué)和物理學(xué)副教授布倫達·魯賓斯坦(Brenda Rubenstein)以及其他布朗大學(xué)的研究人員合作，用一種現(xiàn)有的人工智能計算方法AlphaFold 2進行實驗。

雖然Monteiro da Silva說AlphaFold 2的準確性已經(jīng)徹底改變了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，但該方法也有局限性:它允許科學(xué)家在特定的時間點上以靜態(tài)狀態(tài)建模蛋白質(zhì)。

“在大多數(shù)細胞過程中，蛋白質(zhì)會動態(tài)改變形狀，”蒙泰羅·達席爾瓦說。“為了將蛋白質(zhì)靶點與治療癌癥和其他疾病的藥物相匹配，我們需要更準確地了解這些生理變化。我們需要超越3D形狀來理解4D形狀，第四個維度是時間。這就是我們用這種方法所做的。”

蒙泰羅·達席爾瓦用馬的類比來解釋蛋白質(zhì)模型。馬的肌肉和四肢的排列會根據(jù)馬是站立還是奔跑而產(chǎn)生不同的形狀;蛋白質(zhì)分子由于其組成原子的鍵排列而形成不同的形狀。把這種蛋白質(zhì)想象成一匹馬，蒙泰羅·達席爾瓦說。以前的方法是用來預(yù)測一個站立的馬的模型。這是準確的，但它并不能說明馬在不站立時的行為或樣子。

在這項研究中，研究人員能夠操縱來自蛋白質(zhì)的進化信號，使用AlphaFold 2快速預(yù)測多種蛋白質(zhì)構(gòu)象，以及這些結(jié)構(gòu)被填充的頻率。利用馬的類比，這種新方法允許研究人員快速預(yù)測一匹馬奔跑的多個快照，這意味著他們可以看到馬的肌肉結(jié)構(gòu)在運動時是如何變化的，然后比較這些結(jié)構(gòu)差異。

魯賓斯坦的研究重點是電子結(jié)構(gòu)和生物物理學(xué)，他說:“如果你了解構(gòu)成蛋白質(zhì)動態(tài)的多個快照，那么你就可以找到多種不同的方法來針對蛋白質(zhì)進行藥物治療和治療疾病。”

魯賓斯坦解釋說，研究小組在這項研究中關(guān)注的蛋白質(zhì)是一種已經(jīng)開發(fā)出不同藥物的蛋白質(zhì)。然而，多年來，沒有人能理解為什么有些藥物成功了，有些卻失敗了，她說。

“這一切都歸結(jié)為這些特定蛋白質(zhì)具有多種構(gòu)象的事實，以及了解藥物如何與不同的構(gòu)象結(jié)合，而不是這些技術(shù)先前預(yù)測的一種靜態(tài)結(jié)構(gòu);了解這些構(gòu)象對于理解這些藥物在體內(nèi)的實際作用是非常重要的，”魯賓斯坦說。

加快發(fā)現(xiàn)時間

研究人員指出，現(xiàn)有的計算方法是成本和時間密集型的。

“它們在材料和基礎(chǔ)設(shè)施方面都很昂貴;它們需要很多時間，而且你不能以高吞吐量的方式進行這些計算——我確信我是布朗大學(xué)計算機集群中gpu的**用戶之一，”蒙泰羅·達席爾瓦說。“在更大的范圍內(nèi)，這是一個問題，因為在蛋白質(zhì)世界中有很多東西需要探索:蛋白質(zhì)動力學(xué)和結(jié)構(gòu)如何參與人們知之甚少的疾病、耐藥性和新出現(xiàn)的病原體。”

研究人員描述了蒙泰羅·達席爾瓦如何花了三年時間利用物理學(xué)來理解蛋白質(zhì)動力學(xué)和構(gòu)象。使用他們新的人工智能方法，發(fā)現(xiàn)時間縮短到僅僅幾個小時。

魯賓斯坦說:“所以你可以想象，3年和3小時相比，這將對一個人的生活產(chǎn)生多大的影響。”“這就是為什么我們開發(fā)的方法應(yīng)該是高通量和高效率的，這一點非常重要。”

至于下一步，研究團隊正在改進他們的機器學(xué)習(xí)方法，使其更準確、更通用，并在一系列應(yīng)用中更有用。

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