一種利用機(jī)器學(xué)習(xí)快速預(yù)測多種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法

了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)對(duì)于揭開其功能的神秘面紗和開發(fā)針對(duì)它們的藥物至關(guān)重要。為此，布朗大學(xué)的一組研究人員開發(fā)了一種利用機(jī)器學(xué)習(xí)快速預(yù)測多種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，以促進(jìn)對(duì)蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)和功能的理解。

一項(xiàng)描述這種方法的研究發(fā)表在3月27日星期三的《自然通訊》上。

這組作者說，這項(xiàng)技術(shù)準(zhǔn)確、快速、具有成本效益，并且有可能通過發(fā)現(xiàn)更多的新治療靶點(diǎn)來徹底改變藥物發(fā)現(xiàn)。

例如，在靶向癌癥治療中，治療的目標(biāo)是控制癌細(xì)胞生長、分裂和擴(kuò)散的蛋白質(zhì)。該研究的作者Gabriel Monteiro da Silva是布朗大學(xué)分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)博士候選人，他說，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)之一是徹底了解細(xì)胞蛋白質(zhì)以確定目標(biāo)。

Monteiro da Silva使用計(jì)算方法來模擬蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)，并尋找改進(jìn)方法或找到最適合不同情況的新方法的方法。在這項(xiàng)研究中，他與化學(xué)和物理學(xué)副教授布倫達(dá)·魯賓斯坦(Brenda Rubenstein)以及其他布朗大學(xué)的研究人員合作，用一種現(xiàn)有的人工智能計(jì)算方法AlphaFold 2進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

雖然Monteiro da Silva說AlphaFold 2的準(zhǔn)確性已經(jīng)徹底改變了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，但該方法也有局限性:它允許科學(xué)家在特定的時(shí)間點(diǎn)上以靜態(tài)狀態(tài)建模蛋白質(zhì)。

“在大多數(shù)細(xì)胞過程中，蛋白質(zhì)會(huì)動(dòng)態(tài)改變形狀，”蒙泰羅·達(dá)席爾瓦說。“為了將蛋白質(zhì)靶點(diǎn)與治療癌癥和其他疾病的藥物相匹配，我們需要更準(zhǔn)確地了解這些生理變化。我們需要超越3D形狀來理解4D形狀，第四個(gè)維度是時(shí)間。這就是我們用這種方法所做的。”

蒙泰羅·達(dá)席爾瓦用馬的類比來解釋蛋白質(zhì)模型。馬的肌肉和四肢的排列會(huì)根據(jù)馬是站立還是奔跑而產(chǎn)生不同的形狀;蛋白質(zhì)分子由于其組成原子的鍵排列而形成不同的形狀。把這種蛋白質(zhì)想象成一匹馬，蒙泰羅·達(dá)席爾瓦說。以前的方法是用來預(yù)測一個(gè)站立的馬的模型。這是準(zhǔn)確的，但它并不能說明馬在不站立時(shí)的行為或樣子。

在這項(xiàng)研究中，研究人員能夠操縱來自蛋白質(zhì)的進(jìn)化信號(hào)，使用AlphaFold 2快速預(yù)測多種蛋白質(zhì)構(gòu)象，以及這些結(jié)構(gòu)被填充的頻率。利用馬的類比，這種新方法允許研究人員快速預(yù)測一匹馬奔跑的多個(gè)快照，這意味著他們可以看到馬的肌肉結(jié)構(gòu)在運(yùn)動(dòng)時(shí)是如何變化的，然后比較這些結(jié)構(gòu)差異。

魯賓斯坦的研究重點(diǎn)是電子結(jié)構(gòu)和生物物理學(xué)，他說:“如果你了解構(gòu)成蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)的多個(gè)快照，那么你就可以找到多種不同的方法來針對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行藥物治療和治療疾病。”

魯賓斯坦解釋說，研究小組在這項(xiàng)研究中關(guān)注的蛋白質(zhì)是一種已經(jīng)開發(fā)出不同藥物的蛋白質(zhì)。然而，多年來，沒有人能理解為什么有些藥物成功了，有些卻失敗了，她說。

“這一切都?xì)w結(jié)為這些特定蛋白質(zhì)具有多種構(gòu)象的事實(shí)，以及了解藥物如何與不同的構(gòu)象結(jié)合，而不是這些技術(shù)先前預(yù)測的一種靜態(tài)結(jié)構(gòu);了解這些構(gòu)象對(duì)于理解這些藥物在體內(nèi)的實(shí)際作用是非常重要的，”魯賓斯坦說。

加快發(fā)現(xiàn)時(shí)間

研究人員指出，現(xiàn)有的計(jì)算方法是成本和時(shí)間密集型的。

“它們?cè)诓牧虾突A(chǔ)設(shè)施方面都很昂貴;它們需要很多時(shí)間，而且你不能以高吞吐量的方式進(jìn)行這些計(jì)算——我確信我是布朗大學(xué)計(jì)算機(jī)集群中gpu的**用戶之一，”蒙泰羅·達(dá)席爾瓦說。“在更大的范圍內(nèi)，這是一個(gè)問題，因?yàn)樵诘鞍踪|(zhì)世界中有很多東西需要探索:蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)如何參與人們知之甚少的疾病、耐藥性和新出現(xiàn)的病原體。”

研究人員描述了蒙泰羅·達(dá)席爾瓦如何花了三年時(shí)間利用物理學(xué)來理解蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)和構(gòu)象。使用他們新的人工智能方法，發(fā)現(xiàn)時(shí)間縮短到僅僅幾個(gè)小時(shí)。

魯賓斯坦說:“所以你可以想象，3年和3小時(shí)相比，這將對(duì)一個(gè)人的生活產(chǎn)生多大的影響。”“這就是為什么我們開發(fā)的方法應(yīng)該是高通量和高效率的，這一點(diǎn)非常重要。”

至于下一步，研究團(tuán)隊(duì)正在改進(jìn)他們的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，使其更準(zhǔn)確、更通用，并在一系列應(yīng)用中更有用。

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