抑制JAK1和JAK2蛋白可改善罕見的炎癥性疾病

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)是一種罕見的侵襲性炎癥綜合征，死亡率高達(dá)40%。St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們已經(jīng)證明，在HLH模型中，一種抑制兩種主要炎癥信號(hào)蛋白的藥物比單獨(dú)抑制任何一種蛋白的藥物效果更好。藥物ruxolitinib抑制炎癥相關(guān)信號(hào)蛋白Janus Kinase 1 (JAK1)和JAK2，優(yōu)于其他僅抑制JAK1或JAK2的藥物。研究結(jié)果發(fā)表在今天的《血液》雜志上。

“我們發(fā)現(xiàn)ruxolitinib是一種安全的，可能比目前的治療標(biāo)準(zhǔn)更有效的治療HLH，”通訊作者Kim Nichols醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。

HLH表現(xiàn)為嚴(yán)重和危險(xiǎn)的過(guò)度炎癥。病人的免疫系統(tǒng)會(huì)過(guò)度產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫信號(hào)分子——細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致持續(xù)的細(xì)胞增殖和過(guò)度激活的正反饋循環(huán)。一種常見的細(xì)胞因子，干擾素- γ，是眾所周知的利用JAK1信號(hào)引起HLH的高炎癥。

除JAK1外，ruxolitinib還抑制JAK2。抑制兩者可能會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，其特征是紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板水平降低。缺乏這些細(xì)胞分別會(huì)使患者面臨貧血、感染和大出血的危險(xiǎn)。圣猶達(dá)研究小組測(cè)試了三種不同的藥物，以觀察單獨(dú)抑制JAK1、單獨(dú)抑制JAK2或同時(shí)抑制JAK2是否能提高小鼠模型的存活率。

Nichols說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn)，要有效地治療我們的HLH模型，你需要抑制JAK1和jak2。”“這很重要，因?yàn)榘邢?/span>JAK2有一些潛在的副作用。然而，我們的結(jié)果進(jìn)一步支持了我們對(duì)雙重抑制劑ruxolitinib的持續(xù)努力。”

用ruxolitinib暫停一對(duì)有問(wèn)題的jak效果**

研究人員調(diào)查了兩種模型，一種代表遺傳性HLH，通常影響嬰兒和幼兒，另一種代表非遺傳性疾病，影響老年人。研究結(jié)果顯示，在這三種藥物中，魯索利替尼在兩種模型系統(tǒng)中都能**程度地提高生存率。此外，問(wèn)題細(xì)胞因子的產(chǎn)生在使用ruxolitinib的小鼠中減少最多。雖然ruxolitinib在兩種模型中都有良好的效果，但jak1特異性抑制劑僅能提高非遺傳性疾病的生存率。JAK2抑制劑在兩種模型中均未顯著提高生存率。

Nichols說(shuō):“選擇性JAK1抑制在兩種HLH模型中都有一定程度的作用，但不如ruxolitinib好。”值得注意的是，盡管ruxolitinib也抑制JAK2，但它并沒有降低血液計(jì)數(shù)，這似乎是確保最有效治療效果的關(guān)鍵。

為了了解這些發(fā)現(xiàn)背后的機(jī)制，Nichols和她的團(tuán)隊(duì)使用ruxolinib或選擇性JAK1或JAK2抑制劑治療后從遺傳性HLH模型獲得的免疫細(xì)胞進(jìn)行RNA測(cè)序。他們觀察到ruxolitinib對(duì)基因表達(dá)的影響**，導(dǎo)致通常調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、代謝和促炎信號(hào)通路的基因表達(dá)顯著降低。

鑒于這些新的數(shù)據(jù)，ruxolitinib的證據(jù)是這樣的，它支持正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

魯索利替尼進(jìn)入臨床試驗(yàn)

在ruxolitinib之前，HLH的標(biāo)準(zhǔn)治療包括化療藥物依托泊苷的治療。依托泊苷，特別是對(duì)兒科患者，可能有許多不良的長(zhǎng)期影響。Ruxolitinib已經(jīng)被批準(zhǔn)用于另一種疾病，并在小鼠和人類中證明了安全性。作為一種更有針對(duì)性的藥物，它可以避免化療帶來(lái)的全身效應(yīng)。

“這是我近十年來(lái)的**目標(biāo)，”尼科爾斯說(shuō)。“為了找到一種更好的治療方法，你不必為患有HLH的兒童使用潛在破壞性的化療藥物。這些孩子沒有得癌癥。”

圣猶達(dá)目前正在患者身上測(cè)試ruxolitinib。Nichols說(shuō):“我們目前正在招募患者參加一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，使用ruxolitinib和類固醇地塞米松治療HLH。”在這項(xiàng)試驗(yàn)中，依托泊苷僅用于對(duì)魯索利尼和地塞米松反應(yīng)不足的病情最嚴(yán)重的兒童。HLHRUXO是一項(xiàng)旨在觀察這種雙重抑制方法在治療患者方面的有效性的試驗(yàn)。”

新診斷、復(fù)發(fā)或難治性HLH患者可以在St. Jude HLHRUXO: Ruxolitinib Therapy for HLH網(wǎng)頁(yè)上了解更多關(guān)于正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的信息，包括入組和聯(lián)系信息。

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場(chǎng)。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。