闡釋Th17細胞促進費城染色體陽性急性白血病進展新機制及干預(yù)新策略

2024年1月3日，中國醫(yī)學科學院藥物研究所、天然藥物及核藥基礎(chǔ)與新藥創(chuàng)制全國重點實驗室崔冰研究員團隊與中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所李珂研究員團隊、中國醫(yī)學科學院血液學研究所姜爾烈主任團隊合作，在國際期刊Nature Communications （《自然通訊》）在線發(fā)表題為“Targeting IL-17A enhances imatinib efficacy in Philadelphia chromosome-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia”（靶向IL-17A增敏依馬替尼對費城染色體陽性急性B淋巴細胞白血病的療效）的研究論文。該成果為急性淋巴細胞白血病的干預(yù)提供新策略。

費城染色體陽性急性B淋巴細胞白血病（Ph⁺ B-ALL）是成人中最常見的急性白血病類型之一，約占成人急性白血病的20%-30%。隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的發(fā)現(xiàn)及異體移植、化療、免疫療法的出現(xiàn)，使得B-ALL疾病的治療水平得到明顯的提升。然而，臨床上仍有一部分Ph⁺B-ALL患者出現(xiàn)預(yù)后較差，容易復發(fā)和耐藥。研究表明，白血病骨髓等微環(huán)境在介導血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病和耐藥中發(fā)揮重要作用。通過形成免疫抑制性微環(huán)境、分泌細胞因子等來維持白血病細胞的增殖、化療耐藥和疾病進展。

該研究團隊首先檢測正常人骨髓樣本和Ph⁺B-ALL骨髓樣本中Th17細胞的比例，發(fā)現(xiàn)Th17細胞的比例在Ph⁺B-ALL病人樣本中呈現(xiàn)高表達，并且Th17細胞分泌的白介素17A因子（IL-17A）在Ph⁺B-ALL病人血清中也明顯升高。隨后在自發(fā)B-ALL的轉(zhuǎn)基因小鼠（BCR-ABL^tTA）模型上也得到類似結(jié)果。IL-17A能夠促進B-ALL細胞的增殖，給予IL-17A能夠明顯加速白血病疾病進程，而敲除IL-17A或者使用抗IL-17A中和抗體能夠明顯抑制B-ALL疾病進程。進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過激活BCR-ABL、JAK/STAT和NF/KB信號通路來維持B-ALL細胞的增殖和CXCL16因子的分泌。而白血病細胞分泌的CXCL16因子能夠進一步促進Th17細胞募集到白血病微環(huán)境，Th17細胞與白血病細胞Niche的形成在介導B-ALL疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。使用抗IL-17A或抗CXCL16中和性抗體能夠破壞白血病骨髓等部位干性微環(huán)境的形成，進而抑制Ph⁺ B-ALL的疾病進展。本研究揭示了IL-17A或CXCL16作為干預(yù)Ph⁺ B-ALL潛在治療靶點，驗證了抗IL-17A或抗CXCL16抗體聯(lián)合伊馬替尼的抗Ph⁺ B-ALL治療效果，為Ph⁺ B-ALL的治療提供新思路和干預(yù)新策略。

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