研究揭示免疫療法引發(fā)神經(jīng)毒性的原因

最近一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，在保護(hù)血腦屏障（BBB）的腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CD19分子。眾所周知，CD19是CAR-T細(xì)胞免疫療法中的明星靶點(diǎn)，廣泛表達(dá)于白血病，淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表明。

Perelman醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)藥理學(xué)和轉(zhuǎn)化治療學(xué)助理教授Avery Posey博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)表明，這可能是接受CD19 CAR T細(xì)胞免疫療法的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性的原因。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Cell》雜志上。

Posey說：“我們的研究表明，部分非B細(xì)胞中存在CD19表達(dá)，這可能與我們?cè)谝訡D19為靶點(diǎn)的CAR T細(xì)胞療法治療的患者中觀察到的神經(jīng)毒性有關(guān)。因此，我們是否可以確定一個(gè)更好的靶標(biāo)來消除CD19以外的與B細(xì)胞相關(guān)的惡性腫瘤，或者我們可以圍繞CD19的這種腦細(xì)胞表達(dá)進(jìn)行工程改造，并對(duì)CAR T細(xì)胞進(jìn)行優(yōu)化。”

該小組觀察到，將CAR T細(xì)胞靶向?qū)胄∈笾袝r(shí)，即使小鼠缺乏B細(xì)胞，其大腦血腦屏障通透性也會(huì)提高，但是當(dāng)以人CD19作為對(duì)照治療時(shí)（小鼠不表達(dá)人CD19），血腦屏障通透性則沒有明顯變化。

與針對(duì)其他B細(xì)胞蛋白（例如CD20）的治療相比， CD19免疫治療中神經(jīng)毒性的發(fā)生率更高，該研究強(qiáng)調(diào)了尋找除B細(xì)胞之外的任何潛在表達(dá)CD19分子的細(xì)胞亞群的重要性。

這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了開發(fā)用于臨床醫(yī)學(xué)的綜合人類單細(xì)胞圖譜的潛在用途。測(cè)序是對(duì)基因表達(dá)的無偏見，全基因范圍的測(cè)量，甚至可以捕獲稀有細(xì)胞群。這些稀有細(xì)胞類型可能由于頻率低而無法在大塊組織的測(cè)量中被遺漏，但正如本研究表明的那樣，在理解靶向治療的臨床效果方面可能至關(guān)重要。盡管當(dāng)前的CAR T細(xì)胞只能識(shí)別單個(gè)抗原，但下一代CAR T細(xì)胞可能能夠區(qū)分目標(biāo)抗原的獨(dú)特組合，從而改善其細(xì)胞類型特異性。研究人員預(yù)想，一個(gè)涵蓋所有人類細(xì)胞類型的全面基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫將能夠精確鑒定細(xì)胞類型特異性靶抗原，該抗原可用于設(shè)計(jì)安全有效的細(xì)胞免疫療法。