溶瘤病毒和CAR-T細胞療法聯手可有效根除實體瘤

在一項新的研究中，來自美國希望之城的研究人員將兩種強效的免疫療法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）療法---結合起來，成功地靶向和根除單獨用CAR-T細胞療法很難治療的實體瘤。相關研究結果發表在2020年9月2日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors”。

當溶瘤病毒被添加到癌細胞中后，它迫使大量的CD19在癌細胞表面上表達（紫色）。圖片來自 City of Hope。

在這項可能導致對難治性實體瘤患者進行臨床試驗的臨床前研究中，這些研究人員通過對溶瘤病毒進行基因改造，使之進入腫瘤細胞，并誘導它們在腫瘤細胞表面上表達CD19蛋白。然后，他們能夠使用靶向CD19的CAR-T細胞來識別和攻擊這些實體瘤。

CD19 CAR-T細胞療法已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療某些類型的血液癌癥，即B細胞淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病。這項新的研究可能會擴大CD19 CAR-T細胞的使用范圍，用于治療可能患有任何實體瘤的患者。

論文共同通訊作者、希望之城血液學與造血細胞移植系助理教授Saul Priceman博士說，“我們的研究表明溶瘤病毒是一種強大而有前途的方法，可以與CAR-T細胞療法戰略性地結合起來，以便更有效地靶向實體瘤。”

Priceman補充道，“此外，這個治療平臺解決了使得實體瘤難以用免疫療法治療的兩大挑戰。CAR-T細胞可以靶向的實體瘤靶點是有限的。再者，實體瘤周圍是所謂的免疫抑制性腫瘤微環境。當一個CAR-T細胞試圖進入腫瘤、存活并殺死癌細胞時，這種腫瘤微環境的存在使得它不能有效地做到這一點。”

論文共同通訊作者、希望之城外科腫瘤學主任、正在開發用于治療癌癥的溶瘤病毒的頂尖科學家Yuman Fong博士補充說，溶瘤病毒能夠突破這種腫瘤微環境。

Fong說，“我們設計這種溶瘤病毒是為了讓它做它擅長做的事情。它進入癌細胞，并利用細胞自身的分子機器進行自我復制，并能夠對癌細胞進行重編程，使得它們表達一種截短的CAR-T細胞靶點：CD19。”

這些研究人員首先在Fong的實驗室中構建出一種溶瘤病毒（OV19t），以便讓它進入腫瘤細胞并開始產生截短的CD19（CD19t）。他們在三陰性乳腺癌細胞系以及胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌和腦瘤細胞中成功地做到了這一點。然后，CD19 CAR-T細胞與OV19t在體外和針對小鼠的治療研究中進行組合使用。

這些研究人員獲得了幾個關鍵的發現。論文**作者、Priceman實驗室博士后研究員Anthony Park博士說，“當我們用溶瘤病毒OV19t感染腫瘤細胞時，我們觀察到了**個表明這可能會發揮作用的信號。腫瘤細胞表達CD19t的時間比溶瘤病毒能夠殺死它們的時間要早得多，這給了我們一個利用CD19 CAR-T細胞靶向它們的機會窗口。這兩者的結合具有強大的協同效應。”

這些研究人員還表明聯合使用溶瘤病毒和CAR-T細胞治愈了癌癥的小鼠表現出了長時間的保護性抗腫瘤免疫力。

Park補充道，“免疫系統建立了對腫瘤的記憶反應。一旦在最初的組合治療后，腫瘤被根除，這些小鼠免受腫瘤復發。”

Park說，實體瘤通常在免疫學上是冷腫瘤，這意味著它們通常對利用身體自身免疫系統抵抗癌癥的療法沒有反應。引入溶瘤病毒可逆轉不友好的腫瘤微環境，使之更容易接受CAR-T細胞療法。

這項研究展示了希望之城尋找更好的癌癥治療免疫療法的合作方式。幾年前，Priceman、Fong和希望之城血液惡性腫瘤研究所負責人Stephen Forman博士會面時針對如何將他們的專業知識---溶瘤病毒和CAR-T細胞療法---結合起來靶向實體瘤進行了頭腦風暴。

Priceman說，“這是一個簡單的概念，但經過許多步驟，我們才有了今天的成就--我們如今正在設計一項臨床試驗，在患者中測試這種組合。”

這項臨床試驗將首先在實體瘤患者中測試OV19t的安全性。如果發現這是安全有效的，那么就可以依次測試溶瘤病毒和CAR-T細胞療法。該臨床試驗預計將于2022年開始。