科學家或有望利用新型基因療法來治療多種人類大腦疾病

一個單獨的基因突變會誘發一種改變生命的疾病，并會對機體多個系統產生影響，比如幾十種溶酶體儲存疾病，其是由單一基因突變影響了細胞中代謝大分子的關鍵酶類的產生所致，這些疾病會影響機體多個器官的功能，尤其是大腦，其會給患者帶來不同程度的智力障礙；而基因療法或許有望治療這些疾病，但大腦自身的保護性機制—血腦屏障一直是研究人員所面臨的技術障礙。

近日，一項刊登在國際雜志Brain上題為“Global CNS correction in a large brain model of human alpha-mannosidosis by intravascular gene therapy”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構的科學家們成功應用基因療法平臺，糾正了人類遺傳性疾病大型動物模型大腦的缺陷。研究者John H. Wolfe表示，這是首個患有人類遺傳性疾病的動物模型，其表現出智力障礙（人類綜合征的一部分），如今我們就能糾正該模型整個大腦中的生化和病理性損傷；如今研究人員能夠對多年影響大腦功能的人類遺傳性疾病模型進行研究，在基因療法的幫助下，一種病毒運輸載體就能提供突變基因的正常版本來糾正疾病，如今研究人員取得了一定的研究成果，或有望治療嚙齒類動物的神經變性疾病，然而，對高等動物較大尺寸的大腦應用相同的療法或許僅會產生部分疾病糾正的效應。

在過去10年左右的時間里，有很多意想不到的研究成果出現，尤其是特殊的載體能被注射到血液并進入到大腦中，這樣其就能跨越血腦屏障，而一種限制分布的療法或許能有效治療最初影響機體脊髓的疾病。如今研究者們已經證實，這些療法能夠逆轉小鼠整個大腦的病理學表現，但由于嚙齒類動物的大腦皮層比諸如人類等哺乳動物小得多，因此研究者很難判斷這些療法會產生什么樣的影響。

當前研究中，研究人員利用一種大腦和人類非常接近的動物模型進行研究，即貓，他們希望能以此來評估基因矯正療法對一種溶酶體儲存疾病（α-甘露糖苷貯積癥 （α-mannosidosis））的療效，這種疾病常常發生在貓身上，即由α-甘露糖苷貯積癥基因的突變所引發。多年來，研究人員一直在不斷優化改進基因運輸技術，于是他們在小鼠研究中選擇了一種特殊的載體，其能跨越血腦屏障并抵達大腦的各個部位。

隨后研究者就能將攜帶報告基因的載體運輸到正常貓的體內，幾周后，研究者發現證據表明，糾正后的基因能分布到大腦的各個部位，包括大腦皮層、海馬體和中腦等。隨后研究者利用較低或較高劑量的載體在患α-甘露糖苷貯積癥的貓體內進行了評估，他們將療法注射到貓體內的頸動脈中，以便其在抵達機體其它部位之前能先直接到達大腦中，相比未經治療的貓而言，接受治療的動物出現特定神經系統癥狀的發病時間會明顯延遲，而且壽命也更長一些，而那些通過頸動脈接受較高劑量載體的動物的壽命最長。研究者Wolfe說道，這或許是一項重大的進步，此前并沒有研究人員能治療動物的整個大腦，我們希望本文研究結果未來能夠進入人類臨床試驗階段，當然了，相關研究結果并不等于能夠徹底治愈人類的疾病。

研究者指出，雖然能夠使得疾病模型的癥狀得到明顯改善，但這只是能對嚴重疾病進行改善，貓實際上并沒有被治愈，研究者也并不清楚其會對動物的精神能力產生什么影響，由于病理學表現是在大腦中發現的，因此對疾病完全糾正似乎是非常必要的。然而，由于α-甘露糖苷貯積癥是一種并不能被治愈的兒童期疾病，因此任何能夠減輕疾病嚴重程度的方法都是非常受研究者歡迎的，本文研究中，研究人員提出的方法或許還呢狗幫助治療其它影響整個中樞神經系統的疾病。

未來研究中，研究人員希望能夠改善當前的方法，以更低劑量的載體來有效實現相同的治療結局，后期研究人員還將繼續深入研究理解療法發揮作用的分子機制，包括治療性載體如何抵達大腦中，以及使用其它策略是否能有效解決患者所出現的嚴重疾病。