新研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥會(huì)改變IBD患者中結(jié)腸細(xì)胞的進(jìn)化

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所和劍橋大學(xué)的研究人員將病變的結(jié)腸與健康的結(jié)腸組織進(jìn)行了比較，以更好地了解炎癥性腸病（IBD）如何在分子水平上與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，受IBD影響的結(jié)腸細(xì)胞內(nèi)的DNA變化率是健康結(jié)腸中的兩倍多，這增加了這些細(xì)胞獲得可能導(dǎo)致癌癥的DNA變化的可能性。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月21日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Somatic Evolution in Non-neoplastic IBD-Affected Colon”。 這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)與IBD相關(guān)的慢性炎癥破壞了結(jié)腸的組織結(jié)構(gòu)，使得細(xì)胞在異常寬廣的區(qū)域內(nèi)擴(kuò)張。這些結(jié)果為身體內(nèi)部的進(jìn)化以及IBD和結(jié)直腸癌的產(chǎn)生提供了寶貴的新見(jiàn)解。

IBD主要指潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，是以消化系統(tǒng)炎癥為特征的慢性疾病，會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量造成極大的干擾。1990年至2017年，全球IBD病例數(shù)從370萬(wàn)上升到680萬(wàn)。該疾病的原因仍然未知，不過(guò)有人認(rèn)為炎癥的發(fā)生是由于對(duì)腸道微生物的不適當(dāng)免疫反應(yīng)。

與普通人群相比，IBD患者患胃腸道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。這些患者將為此接受定期監(jiān)測(cè)，在某些情況下，可能會(huì)選擇外科手術(shù)切除整個(gè)結(jié)腸，以減輕這種風(fēng)險(xiǎn)。

在這項(xiàng)新的研究中，劍橋大學(xué)阿登布魯克醫(yī)院的臨床醫(yī)生提供了46名IBD患者捐贈(zèng)的結(jié)腸組織樣本，以及他們的病史和治療情況的匿名信息。隨后，韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所的研究人員使用激光捕獲顯微解剖技術(shù)，切出446個(gè)獨(dú)立的隱窩（crypt），即構(gòu)成結(jié)腸組織的微小空腔，以便對(duì)它們進(jìn)行全基因組測(cè)序。他們對(duì)這些序列進(jìn)行分析，以發(fā)現(xiàn)結(jié)腸組織中的突變率、隱窩和任何比正常情形下發(fā)生更多突變的基因之間的遺傳關(guān)系。然后，他們將這些序列與來(lái)自41名沒(méi)有IBD的人的412個(gè)隱窩的序列進(jìn)行比較，以便觀察慢性炎癥對(duì)DNA序列的影響。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，病變組織中的DNA變化是正常組織的兩倍多，而且病程越長(zhǎng)，這種DNA變化就越大。

這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)了進(jìn)化過(guò)程---特定基因的突變是在正向選擇下發(fā)生的---存在的證據(jù)。其中的一些正向選擇的突變富集在與結(jié)直腸癌相關(guān)的基因中，這就揭示了IBD與某些癌癥之間存在的關(guān)聯(lián)性。這些研究人員還在與腸道免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和腸道細(xì)胞抵御結(jié)腸中常駐細(xì)菌的能力相關(guān)的基因中檢測(cè)到了正向選擇突變的證據(jù)。

論文**作者、韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所的Sigurgeir Olafsson說(shuō)，“我們的身體如何在我們的一生中不斷進(jìn)化是我們生物學(xué)的一個(gè)基本部分。研究一種慢性疾病對(duì)這一過(guò)程的影響，并發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明腸道細(xì)胞基因序列的變化可能在IBD的發(fā)病中發(fā)揮直接作用，這非常令人著迷。”

論文共同作者、劍橋大學(xué)阿登布魯克醫(yī)院炎癥性腸病服務(wù)臨床負(fù)責(zé)人Tim Raine博士說(shuō)，“結(jié)直腸癌是治療IBD患者時(shí)的主要臨床問(wèn)題之一。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)，我們體內(nèi)正常的突變過(guò)程在受IBD影響的腸道中加速，導(dǎo)致一些腸道細(xì)胞獲得突變的速度增加了兩倍以上，這也是IBD患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的基礎(chǔ)。”

論文共同作者、韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所的Peter Campbell博士說(shuō)，“體細(xì)胞突變?cè)诎┌Y易感性中的作用早已被人們所認(rèn)識(shí)?？吹轿覀兒推渌擞脕?lái)了解癌癥的方法現(xiàn)在被應(yīng)用到其他常見(jiàn)疾病中，令人激動(dòng)。這些方法讓我們對(duì)IBD對(duì)炎癥組織的DNA序列的影響有了獨(dú)特的新見(jiàn)解。”

在IBD中，一個(gè)以前無(wú)法解釋的觀察結(jié)果是，反復(fù)發(fā)作的炎癥往往會(huì)影響同一片組織，這提示著結(jié)腸發(fā)生了一些**性改變。這些發(fā)現(xiàn)突顯了基因突變是一種可能的解釋?zhuān)恍┟庖哒{(diào)節(jié)基因發(fā)生的一些正向選擇突變?cè)谑苈匝装Y影響的相同腸道區(qū)域中出現(xiàn)。 論文共同作者、韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所的Carl Anderson博士說(shuō)，“我們知道DNA變化有助于促進(jìn)癌癥的產(chǎn)生，但它們?cè)贗BD等常見(jiàn)非癌癥疾病中的作用尚未得到廣泛研究。我們的研究顯示，我們腸道細(xì)胞DNA序列發(fā)生的體細(xì)胞突變可能有助于IBD的產(chǎn)生。我堅(jiān)信，研究所有常見(jiàn)疾?。ú粌H僅是IBD和癌癥）的體細(xì)胞突變有可能為疾病生物學(xué)提供新的見(jiàn)解，并揭示潛在的藥物靶點(diǎn)。”