Nature：利用開發出的算法揭示T細胞免疫識別機制

　　威正翔禹生物/締一生物導讀：

　　在一項新的研究中，來自美國圣猶大兒童研究醫院和弗雷德哈欽森癌癥研究中心等研究機構的研究人員開發出一種功能類似于羅塞塔石板（Rosetta Stone）的算法，該算法有助破解免疫系統如何識別和結合抗原。它應當有助開發更加個人化的癌癥免疫療法，并且有助加快診斷和治療傳染病。相關研究結果于2017年6月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Quantifiable predictive features define epitope-specific T cell receptor repertoires”。

　　免疫系統依賴于T細胞表面上的T細胞受體（TCR）分子識別來自病毒感染細胞、腫瘤和其他威脅的外源抗原，并且對它們作出反應。基因組重排意味著大量的不同T細胞受體的存在是可能的。每個人能夠擁有大約1億個不同的T細胞受體（它們一起被稱作T細胞受體庫），即便在雙胞胎之間，也很少存在重疊的T細胞受體。在這種T細胞受體庫中的每個T細胞受體能夠識別以一種不同的抗原和發起免疫反應來應對威脅。

　　論文共同通信作者、圣猶大兒童研究醫院免疫科助理研究員Paul Thomas博士說，“在此之前，這種令人吃驚的多樣性挫敗了對識別相同的抗原并對它作出反應的T細胞受體進行分門別類的努力。”另一名論文共同通信作者為弗雷德哈欽森癌癥研究中心研究員Philip Bradley博士。

　　Thomas說，“這不僅阻止對免疫識別的理解，而且也阻止我們利用免疫系統更加高效地靶向新的病毒或促進腫瘤細胞產生的突變的能力。利用這種算法，我們有一種方法來鑒定識別相同抗原的T細胞受體的關鍵特征和它們如何相互作用。這為設計識別癌癥或新的病毒的受體奠定基礎。”

　　這種算法是利用這些研究人員開發出的旨在確定T細胞受體如何識別抗原上的一部分（即抗原決定簇，也譯作表位）的工具構建出來的。抗原決定簇被展示在循環免疫細胞的表面上，在那里，T細胞利用T細胞受體結合到抗原上，引發免疫反應。相同的病毒、腫瘤或其他的威脅可產生多種抗原決定簇。一群攜帶不同的但具有特異性的T細胞受體的T細胞靶向識別每個抗原決定簇，并作出反應。

　　這些工具包括TCRdist。研究人員利用TCRdist計算T細胞受體的關鍵特征（如用于抗原識別的重要區域中的氨基酸序列）的類似性和差異性。TCRdist允許他們鑒定出識別相同抗原決定簇的T細胞受體。

　　論文**作者、Thomas實驗室研究員Pradyot Dash博士說，“這些分析工具有助我們以一種比我們之前能夠做到的更加一致的方式理解識別一種特定抗原的T細胞受體庫。將識別一種給定的抗原決定簇的T細胞受體進行分類揭示出這種T細胞受體庫中的大部分T細胞受體的共同特征。”

　　這些研究人員利用4600多種T細胞受體對這種算法進行訓練，隨后利用它將81%的人T細胞和78%的小鼠T細胞正確地分配到10種不同的病毒抗原決定簇的一種。這些“訓練數據（training data）”是從78只感染上流感病毒或巨細胞病毒（CMV）的小鼠和32名感染上流感病毒、CMV或愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）的人中獲得的。每個T細胞的抗原決定簇在此之前已利用一種不同的更加費力的方法加以確定。

　　這些研究人員在不了解這種抗原決定簇-T細胞受體識別的情形下在三只感染上流感病毒的小鼠中測試了這種算法。這種算法能夠以高達90%的準確率預測被這些T細胞識別的流感病毒抗原決定簇。Thomas說，“事實上，85%的被正確分類的T細胞受體之前并未鑒定出來。這就證實了這種方法能夠對新的抗原特異性的T細胞受體進行分類。”

　　這些研究人員也注意到T細胞受體庫包括具有關鍵相似性的T細胞受體簇和不那么相似性的“離群（outlier）”受體。Thomas猜測多達10%的T細胞受體是離群受體，它們有助免疫系統識別可能讓病毒感染細胞和其他的威脅躲避免疫檢測的突變，并且快速地對這些突變作出反應。

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　　參考資料：

　　1.Pradyot Dash, Andrew J. Fiore-Gartland, Tomer Hertz et al. Quantifiable predictive features define epitope-specific T cell receptor repertoires. Nature, Published online 21 June 2017, doi:10.1038/nature22383

　　2.Researchers create a 'Rosetta Stone' to decode immune recognition