無需植入物的大腦深部光遺傳學控制

根據近日Neuron雜志上的一篇報道，科學家們已經創造出一種對光敏感的視蛋白，這種視蛋白非常敏感，即使被植入組織深處的細胞，它也能對外部光刺激做出反應。在老鼠和獼猴身上的實驗表明，在頭骨或大腦表面發出藍光足以激活六毫米深的表達視蛋白的神經元。

"這甚至是可能的，這讓我大吃一驚，"賓夕法尼亞大學研究疼痛和成癮的神經學基礎的Gregory Corder說，他沒有參與這項研究。他繼續說，"在那樣的深度，基本上，嚙齒動物大腦的任何部分都可以做這種非侵入性的技術……非常令人印象深刻的。"

耶基斯國家靈長類動物研究中心的神經疾病專家Adriana Galvan補充道："這一進展將有助于擴大光遺傳學在非人類靈長類動物模型中的應用，并使該技術更接近于臨床應用于人類。"Galvan也不是研究小組的成員。

光遺傳學是一種可興奮的細胞，如神經元，可以被光隨意控制的技術。為了做到這一點，研究人員通過基因工程使細胞產生了一種叫做視蛋白的離子通道，這種通道位于細胞的細胞膜上，并隨著特定波長的光而打開。打開燈光，然后讓離子充滿細胞，導致它們發光。由于光線不易穿透組織，為了激活活體動物大腦深處產生視蛋白的神經元，研究人員以前會在大腦中插入光纜。這是"高度侵入性的"，Galvan說，并解釋說"腦組織可能被破壞。"

因此，研究人員正在研究降低光遺傳學侵害性的方法。一種方法是調整視蛋白使它們對光更敏感，或者使它們對紅光有反應，紅光比藍光更容易穿透人體組織--傳統上視蛋白對藍光的波長有反應。

當麻省理工學院的Guoping Feng和他的團隊開發他們的新型視蛋白時，提出一種非侵入性的光發生策略并不是他們優先考慮的事情。他說，這"有點意外"。

彼時，馮正在使用另一種被稱為階躍功能視蛋白(SFO)的調整視蛋白，該視蛋白被設計成響應一個波長而開啟，并一直保持到被另一個波長關閉。但是SFO不是很敏感，馮解釋說，所以他的團隊決定引入一種突變，這種突變在另一種視蛋白中被認為可以增加敏感度。

馮說，效果比預期要好得多。他回憶道："一開始，我簡直是在說，'哦，我們做過頭了，我們搞砸了。'SFO非常敏感，當動物處于任何強光源下時，神經元開始放電……我們簡直不敢相信。"這個團隊很快意識到了視蛋白的價值。

作者說，盡管這個通道很敏感，正常的環境光不會引起動物體內產生它的外來細胞放電。然而，這些動物應該避免強光照射。

在老鼠身上進行的實驗表明，當這種新型視蛋白(作者將其命名為"SOUL"，意為具有超高光敏度的階梯功能視蛋白)在大腦任何部位的細胞中產生時，靠在頭蓋骨外側的一根光纜發出的藍光就足以激活神經元。事實上，下丘腦外側大約5.5-6.2毫米處產生SOUL的神經元的激活，抑制了饑餓老鼠的進食行為--這是已知的刺激這一區域的效果。

為了研究SOUL在非人靈長類大腦中的效用，研究小組在獼猴大腦皮層深處注射了一種編碼視蛋白基因的病毒，深度可達5.6毫米。通過放置在大腦外膜上的光纖電纜(通過頭蓋骨上的一個開口)，插入的多通道探針顯示藍光激活了所有深度的神經元。

"這是非人類靈長類動物大腦研究的一個重大進展，"阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的神經科學家Kamran Khodakhah說，他沒有參與這項研究。然而，他注意到一些關于靈長動物由于SOUL激活而觀察到的大腦振蕩的問題。他說，這"非常出乎意料"。

馮說，"我們還不知道振蕩的確切原因"，但"這確實是一個潛在的混亂"，需要進一步研究。他補充說，"刺激較小的大腦區域或特定的細胞類型可能會避免這個問題。"

哥倫比亞大學的神經科學家Rafael Yuste說，這種特殊的細胞激活可以通過"使用具有單細胞分辨率的雙光子光遺傳學"來實現。Rafael Yuste沒有參與這項工作。

馮說，除了找出振蕩的來源和避免振蕩的方法外，他的團隊現在還在尋找進一步改善SOUL蛋白質的方法。他說，一種可能性是改變激活波長。

如果SOUL能被紅光激活，Corder說，"他們可能會達到更深的深度。"