草苔蟲素類似物有望增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的療效

美國(guó)斯坦福大學(xué)的化學(xué)家Paul Wender和他的同事們正在努力改善對(duì)癌癥、HIV和阿爾茨海默病的治療---他們認(rèn)為，一種海洋無(wú)脊椎動(dòng)物就是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的手段。他們把目光投向了這種看似不起眼的生物：總合草苔蟲（Bugula neritina），這是因?yàn)樗c腸道中的細(xì)菌合作制造草苔蟲素（bryostatin），特別是草苔蟲素-1（bryostatin-1），即一類能以至關(guān)重要的和可控的方式操縱細(xì)胞活動(dòng)的分子。

作為一種海洋天然產(chǎn)物，草苔蟲素-1正被用于研究根除HIV/AIDS、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和增強(qiáng)CAR-T/NK細(xì)胞免疫療法。盡管苔蘚蟲素-1的活性很有前景，但是它既沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)化也沒(méi)有經(jīng)過(guò)優(yōu)化用于治療人類疾病。

在一項(xiàng)研究中，來(lái)自Wender實(shí)驗(yàn)室、加州大學(xué)洛杉磯分校Jerome Zack實(shí)驗(yàn)室和Matthew Marsden實(shí)驗(yàn)室的研究人員描述了首批與天然苔蘚蟲素分子有著微妙區(qū)別的合成形式的苔蘚蟲素，即苔蘚蟲素類似物。相關(guān)研究結(jié)果于2020年4月20日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Synthesis and evaluation of designed PKC modulators for enhanced cancer immunotherapy”。

他們報(bào)道了草苔蟲素-1的多種近似物的設(shè)計(jì)、合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)。他們的設(shè)計(jì)策略的重點(diǎn)是對(duì)苔蘚蟲素支架進(jìn)行化學(xué)修飾，預(yù)計(jì)這將保留這些化合物對(duì)PKC的親和力，但可以影響PKC的功能和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)果，同時(shí)也有可能根據(jù)需要調(diào)整藥物配方和ADME（即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、和排泄）特性。

通過(guò)使用一種功能指向性合成（function-oriented synthesis, FOS）方法，他們合成了一系列草苔蟲素類似物，它們維持草苔蟲素對(duì)蛋白激酶C（PKC）的親和力，同時(shí)使得探索它們的不同生物學(xué)功能成為可能。他們制備出18種草苔蟲素-1類似物，并將它們的活性與人工合成的草苔蟲素-1進(jìn)行了比較。對(duì)這18種苔蘚蟲素類似物在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類癌細(xì)胞上的測(cè)試表明它們中的許多種可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的療效，其療效類似于或優(yōu)于苔蘚蟲素，這就為疾病特異性優(yōu)化打開(kāi)了大門。

他們?cè)谘芯亢笃陔A段采取的多樣化策略提供了一個(gè)有效訪問(wèn)草苔蟲素類似物文庫(kù)，而且這些草苔蟲素近似物中的大多數(shù)對(duì)代表性的PKC異構(gòu)體表現(xiàn)出個(gè)位數(shù)的納摩爾親和力，與草苔蟲素相當(dāng)。相比之下，他們觀察到，在實(shí)時(shí)測(cè)定活細(xì)胞中PKC轉(zhuǎn)位的功能試驗(yàn)中，我們觀察到多種活性譜，這表明對(duì)草苔蟲素進(jìn)行化學(xué)修飾確實(shí)可以引起不同的生物功能。簡(jiǎn)而言之，這些類似物保留了對(duì)PKC的親和力，但表現(xiàn)出不同的PKC轉(zhuǎn)位動(dòng)力學(xué)。

值得注意的是，他們還研究了這些草苔蟲素類似物在急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和艾滋病相關(guān)淋巴瘤體外模型中增加細(xì)胞表面CD22表達(dá)的能力，其中CD22是治療白血病的一個(gè)有前景的CAR-T細(xì)胞靶點(diǎn)，這突顯了草苔蟲素類似物在增強(qiáng)靶向免疫治療方面的臨床潛力。

考慮到天然產(chǎn)物類似物在人類治療中的巨大重要性，這些化合物可以作為進(jìn)一步治療研究的先導(dǎo)物，在眾多的適應(yīng)癥中進(jìn)行研究，而幾十年來(lái)，針對(duì)眾多適應(yīng)癥的主要集中在草苔蟲素-1上。更廣泛地說(shuō)，這種FOS方法呼吁人們注意利用自然界的天然產(chǎn)品寶庫(kù)來(lái)啟發(fā)設(shè)計(jì)潛在的、更好的耐受性和更容易獲得的藥物，用于疾病的預(yù)防、診斷和治療。