Nature子刊：癌細胞擴散原來也可以傳染

　　最近，科羅拉多大學（University of Colorado）的科學家在《自然》子刊《Nature Communications》上發(fā)表論文，指出轉移性乳腺癌細胞可向周圍正常的細胞發(fā)出信號，使得本來處于錨定狀態(tài)的細胞開始擴散。這項工作揭示了癌細胞擴散相關信號通路中的重要一環(huán)，當被打斷時可以降低癌癥轉移的可能性。

　　說到這一發(fā)現(xiàn)，我們不得不提一下當前在乳腺癌轉移研究領域的一個重要議題，那就是乳腺癌細胞是否必需經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉化（EMT）階段才能開始擴散。在EMT中，已經(jīng)完成分化的上皮組織細胞發(fā)生去分化，轉化成具有干細胞性質(zhì)的類間充質(zhì)細胞，后者的性質(zhì)之一就是從錨定位點脫離，自由遷移到潛在的新擴散位點。

　　早期工作表明，EMT與癌癥轉移有關。隨后的研究顯示，個體的癌細胞不必經(jīng)歷EMT階段就可能發(fā)生擴散。然而，這一項新研究表明，盡管單個細胞可能不必直接自動發(fā)生EMT，但是這些非EMT癌細胞可能必須從已經(jīng)經(jīng)過EMT的癌細胞接收信號才會經(jīng)歷EMT，然后開始擴散。這一過程被作者們稱為，“EMT與非EMT細胞之間促進擴散的對話”（crosstalk between EMT and non-EMT cells that promotes dissemination）。

　　這一研究還指出了允許錨定狀態(tài)癌細胞開始擴散的信號通路中的重要瓶頸，即EMT細胞通過激活其鄰近非EMT癌細胞中的轉錄因子GLI來促使其擴撒。當向人乳腺癌PDX小鼠施用GLI1/2抑制劑GANT61后，非EMT癌細胞的擴散便會顯著減少。

　　“腫瘤并不是鐵板一塊，而是有著異質(zhì)性，許多癌細胞以不同的方式活動。我們發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌腫瘤內(nèi)，已經(jīng)歷EMT的細胞更具侵襲性和類似于干細胞，并會分泌特定信號分子影響周圍細胞，使后者能夠經(jīng)過擴散的各個步驟并轉移到新的位置。我們的工作表明，除了已經(jīng)經(jīng)歷EMT的這些細胞之外，其附近的癌細胞在它們的影響下也會發(fā)生擴散，”文章通訊作者Heide L. Ford教授說道。

　　在之前的工作中，Twist1、Snail1和Six1等轉錄因子被發(fā)現(xiàn)會影響EMT的過程，一些癌細胞自己能夠上調(diào)這些轉錄因子，從而提高EMT的發(fā)生率。在實驗中，作者們將表達這些轉錄因子的EMT乳腺癌細胞加入到了不表達上述因子的乳腺癌上皮細胞培養(yǎng)物。

　　“外來加入的表達Snail1或Twist1的細胞，通過其下游的Six1，增加了原本位置固定的乳腺癌上皮細胞遷移和侵襲的傾向。重要的是，即使添加了EMT細胞在其中生長過但沒有細胞本身的培養(yǎng)物，也會使乳腺癌上皮細胞更具侵襲性，”Heide L. Ford教授說道：“EMT細胞本身并不會讓乳腺癌上皮細胞具有侵襲性特征，而是通過EMT細胞產(chǎn)生的分泌因子。這些EMT細胞明顯是組織中上述分泌因子的可能來源。”

　　研究證明，這些分泌因子激活了乳腺癌上皮細胞中的hedgehog信號通路，后者對增加上皮細胞的侵襲性至關重要。那么，人們可以在這一信號鏈中的哪一點介入，以防止癌細胞EMT的“傳染”呢？

　　要回答這一問題，就必需從hedgehog信號通路說起，它在許多類型癌癥的發(fā)生中都十分重要。然而，hedgehog蛋白的抑制劑在臨床試驗中大部分不成功。在這一研究中，我們更好地了解了其他轉錄因子與hedgehog通路的相互作用從而促進EMT的發(fā)生和癌細胞擴散的機制。雖然，Six1可促進EMT癌細胞分泌hedgehog蛋白，以激活周圍非EMT癌細胞中的hedgehog信號通路，但是研究者們發(fā)現(xiàn)，這一激活也能以不依賴于hedgehog蛋白的方式進行。因此，我們現(xiàn)在或許能對這個問題給出答案。

　　“導致EMT癌細胞分泌的條件在不同環(huán)境中可能多種多樣，但它們最終都需通過轉錄因子Gli，是Gli介導了hedgehog信號通路以發(fā)揮作用，”Heide L. Ford教授說道：“你當然可以在任何節(jié)點打斷這一信號鏈，但我們的研究顯示，從最上游的節(jié)點打斷信號鏈可能沒有太大作用。EMT癌細胞仍然可以通過其他途徑，來激活上皮細胞中的Gli。然而，由于所有這些途徑最終都需通過Gli，因此通路下游節(jié)點的抑制劑可能會有效治療乳腺癌的轉移。”

　　這一結果也表明，hedgehog蛋白抑制劑之所以功效缺乏，可能正是由于hedgehog信號通路可通過不同的途徑而被激活，因此靶向任何單個激活機制可能并不起作用，尤其是當處于高度異質(zhì)性的癌細胞群體中時。然而，在所有這些激活途徑的下游，hedgehog信號通路最終取決于Gli轉錄因子來發(fā)揮作用。因此，Gli轉錄因子抑制劑可能有助于阻止發(fā)生EMT轉化，從而降低乳腺癌的轉移風險。（文章源自：生物谷）