Nature子刊：癌細(xì)胞擴(kuò)散原來(lái)也可以傳染

　　最近，科羅拉多大學(xué)（University of Colorado）的科學(xué)家在《自然》子刊《Nature Communications》上發(fā)表論文，指出轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞可向周?chē)５募?xì)胞發(fā)出信號(hào)，使得本來(lái)處于錨定狀態(tài)的細(xì)胞開(kāi)始擴(kuò)散。這項(xiàng)工作揭示了癌細(xì)胞擴(kuò)散相關(guān)信號(hào)通路中的重要一環(huán)，當(dāng)被打斷時(shí)可以降低癌癥轉(zhuǎn)移的可能性。

　　說(shuō)到這一發(fā)現(xiàn)，我們不得不提一下當(dāng)前在乳腺癌轉(zhuǎn)移研究領(lǐng)域的一個(gè)重要議題，那就是乳腺癌細(xì)胞是否必需經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）階段才能開(kāi)始擴(kuò)散。在EMT中，已經(jīng)完成分化的上皮組織細(xì)胞發(fā)生去分化，轉(zhuǎn)化成具有干細(xì)胞性質(zhì)的類(lèi)間充質(zhì)細(xì)胞，后者的性質(zhì)之一就是從錨定位點(diǎn)脫離，自由遷移到潛在的新擴(kuò)散位點(diǎn)。

　　早期工作表明，EMT與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)。隨后的研究顯示，個(gè)體的癌細(xì)胞不必經(jīng)歷EMT階段就可能發(fā)生擴(kuò)散。然而，這一項(xiàng)新研究表明，盡管單個(gè)細(xì)胞可能不必直接自動(dòng)發(fā)生EMT，但是這些非EMT癌細(xì)胞可能必須從已經(jīng)經(jīng)過(guò)EMT的癌細(xì)胞接收信號(hào)才會(huì)經(jīng)歷EMT，然后開(kāi)始擴(kuò)散。這一過(guò)程被作者們稱(chēng)為，“EMT與非EMT細(xì)胞之間促進(jìn)擴(kuò)散的對(duì)話”（crosstalk between EMT and non-EMT cells that promotes dissemination）。

　　這一研究還指出了允許錨定狀態(tài)癌細(xì)胞開(kāi)始擴(kuò)散的信號(hào)通路中的重要瓶頸，即EMT細(xì)胞通過(guò)激活其鄰近非EMT癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子GLI來(lái)促使其擴(kuò)撒。當(dāng)向人乳腺癌PDX小鼠施用GLI1/2抑制劑GANT61后，非EMT癌細(xì)胞的擴(kuò)散便會(huì)顯著減少。

　　“腫瘤并不是鐵板一塊，而是有著異質(zhì)性，許多癌細(xì)胞以不同的方式活動(dòng)。我們發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌腫瘤內(nèi)，已經(jīng)歷EMT的細(xì)胞更具侵襲性和類(lèi)似于干細(xì)胞，并會(huì)分泌特定信號(hào)分子影響周?chē)?xì)胞，使后者能夠經(jīng)過(guò)擴(kuò)散的各個(gè)步驟并轉(zhuǎn)移到新的位置。我們的工作表明，除了已經(jīng)經(jīng)歷EMT的這些細(xì)胞之外，其附近的癌細(xì)胞在它們的影響下也會(huì)發(fā)生擴(kuò)散，”文章通訊作者Heide L. Ford教授說(shuō)道。

　　在之前的工作中，Twist1、Snail1和Six1等轉(zhuǎn)錄因子被發(fā)現(xiàn)會(huì)影響EMT的過(guò)程，一些癌細(xì)胞自己能夠上調(diào)這些轉(zhuǎn)錄因子，從而提高EMT的發(fā)生率。在實(shí)驗(yàn)中，作者們將表達(dá)這些轉(zhuǎn)錄因子的EMT乳腺癌細(xì)胞加入到了不表達(dá)上述因子的乳腺癌上皮細(xì)胞培養(yǎng)物。

　　“外來(lái)加入的表達(dá)Snail1或Twist1的細(xì)胞，通過(guò)其下游的Six1，增加了原本位置固定的乳腺癌上皮細(xì)胞遷移和侵襲的傾向。重要的是，即使添加了EMT細(xì)胞在其中生長(zhǎng)過(guò)但沒(méi)有細(xì)胞本身的培養(yǎng)物，也會(huì)使乳腺癌上皮細(xì)胞更具侵襲性，”Heide L. Ford教授說(shuō)道：“EMT細(xì)胞本身并不會(huì)讓乳腺癌上皮細(xì)胞具有侵襲性特征，而是通過(guò)EMT細(xì)胞產(chǎn)生的分泌因子。這些EMT細(xì)胞明顯是組織中上述分泌因子的可能來(lái)源。”

　　研究證明，這些分泌因子激活了乳腺癌上皮細(xì)胞中的hedgehog信號(hào)通路，后者對(duì)增加上皮細(xì)胞的侵襲性至關(guān)重要。那么，人們可以在這一信號(hào)鏈中的哪一點(diǎn)介入，以防止癌細(xì)胞EMT的“傳染”呢？

　　要回答這一問(wèn)題，就必需從hedgehog信號(hào)通路說(shuō)起，它在許多類(lèi)型癌癥的發(fā)生中都十分重要。然而，hedgehog蛋白的抑制劑在臨床試驗(yàn)中大部分不成功。在這一研究中，我們更好地了解了其他轉(zhuǎn)錄因子與hedgehog通路的相互作用從而促進(jìn)EMT的發(fā)生和癌細(xì)胞擴(kuò)散的機(jī)制。雖然，Six1可促進(jìn)EMT癌細(xì)胞分泌hedgehog蛋白，以激活周?chē)荅MT癌細(xì)胞中的hedgehog信號(hào)通路，但是研究者們發(fā)現(xiàn)，這一激活也能以不依賴(lài)于hedgehog蛋白的方式進(jìn)行。因此，我們現(xiàn)在或許能對(duì)這個(gè)問(wèn)題給出答案。

　　“導(dǎo)致EMT癌細(xì)胞分泌的條件在不同環(huán)境中可能多種多樣，但它們最終都需通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子Gli，是Gli介導(dǎo)了hedgehog信號(hào)通路以發(fā)揮作用，”Heide L. Ford教授說(shuō)道：“你當(dāng)然可以在任何節(jié)點(diǎn)打斷這一信號(hào)鏈，但我們的研究顯示，從最上游的節(jié)點(diǎn)打斷信號(hào)鏈可能沒(méi)有太大作用。EMT癌細(xì)胞仍然可以通過(guò)其他途徑，來(lái)激活上皮細(xì)胞中的Gli。然而，由于所有這些途徑最終都需通過(guò)Gli，因此通路下游節(jié)點(diǎn)的抑制劑可能會(huì)有效治療乳腺癌的轉(zhuǎn)移。”

　　這一結(jié)果也表明，hedgehog蛋白抑制劑之所以功效缺乏，可能正是由于hedgehog信號(hào)通路可通過(guò)不同的途徑而被激活，因此靶向任何單個(gè)激活機(jī)制可能并不起作用，尤其是當(dāng)處于高度異質(zhì)性的癌細(xì)胞群體中時(shí)。然而，在所有這些激活途徑的下游，hedgehog信號(hào)通路最終取決于Gli轉(zhuǎn)錄因子來(lái)發(fā)揮作用。因此，Gli轉(zhuǎn)錄因子抑制劑可能有助于阻止發(fā)生EMT轉(zhuǎn)化，從而降低乳腺癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。（文章源自：生物谷）