《自然》：**證明γ干擾素可促進腫瘤血管衰退！

　　大型的實體腫瘤即是個「傳銷安排」，任何踏入它勢力范圍以內的 T 細胞，都會乖乖地放下兵器。無論是正常的 T 細胞，仍是被改造過的「戰神」CAR- T 細胞。

　　可是，在腫瘤小時分，T 細胞可不是這么。在體內腫瘤負荷很低，腫瘤實體還未完全竣工的時分，T 細胞不只能夠直接狙殺癌細胞、按捺腫瘤能量通道血管的構成，還能夠開釋信號調集周圍的免疫細胞攻擊腫瘤。

　　導致這種改變的因素主要是 T 細胞被腫瘤微環境「洗腦」，很多與損壞腫瘤有關的基因被關閉，包含 T 細胞的兩大利器，γ干擾素和細胞壞死因子。

　　作為 FDA 同意的藥物，γ干擾素能夠用來醫治緩慢肉芽腫疾病以及骨硬化病［1］。其實γ干擾素在癌癥醫治中的主要效果也在眾多臨床試驗和動物試驗都得到充沛的驗證［2］，它能夠直接效果于癌細胞然后按捺癌細胞成長［3，4］。現在臨床試驗發現γ干擾素能提高前列腺癌和黑色素瘤病人的生存率，特別是對 2 期和 3 期的卵巢癌有較好的醫治效果［5］。

　　盡管γ干擾素在體外試驗中對癌細胞的效果效果顯著，可是γ干擾素還沒被 FDA 同意作為抗癌藥物［5］！更主要的是，腫瘤微環境中哪些基質細胞響應了γ干擾素信號，并對腫瘤消褪有著決定性效果，這個疑問尚不為科學界所了解。

　　腫瘤細胞打掉 T 細胞的干擾素背面，終究隱藏著如何不為人知的隱秘？腫瘤為何如此懼怕干擾素？

　　前不久，德國 Max Delbrück 分子醫學中心的 Thomas Blankenstein 教授團隊在**期刊《自然》上發表的一篇重要研究論文，給我們解開了這一謎團［6］。

　　Blankenstein 教授發現，γ干擾素能夠作用于腫瘤里血管內皮細胞，推進腫瘤血管縮短，堵截腫瘤能量供給，血液活動暫停，然后導致腫瘤消褪［6］。曾經的研究都是會集在干擾素能夠按捺腫瘤前期的血管構成，而這篇文章則是初次在動物體內證明了γ干擾素能夠推進腫瘤血管縮短進而引發腫瘤消褪！

　　難怪腫瘤要打掉 T 細胞里的γ干擾素，本來它能夠炸毀腫瘤內最主要的「基礎設施」。

　　Blankenstein 教授和論文的榜首作者 Thomas Kammertoens 博士表明，「咱們想要了解 T 淋巴細胞是怎么按捺腫瘤的。而γ干擾素是 T 細胞兵器庫中最主要的一種兵器。咱們知道γ干擾素經過腫瘤微環境來進犯癌細胞，咱們如今想知道哪些細胞呼應了γ干擾素這一信號。」

　　由于在成熟的腫瘤內 T 細胞不能再分泌γ干擾素，研究人員想要研究干擾素對實體瘤的影響就要另想辦法。于是他們設計了一種特殊的小鼠模型，這種小鼠體內的一種細胞被改造，在一種特殊物質的刺激下，可以產生γ干擾素。這樣一來問題就解決了。

　　接下來，研究人員讓這些小鼠只在巨噬細胞中能接受γ干擾素信號。然而他們發現，單單激活巨噬細胞中的γ干擾素通路并不能使腫瘤消褪。這說明了巨噬細胞不是γ干擾素消除腫瘤的**要素。

　　同樣的道理，只在小鼠的纖維母細胞或者淋巴細胞激活γ干擾素通路也都不能使腫瘤消褪，這說明了纖維母細胞和淋巴細胞也都不是γ干擾素消除腫瘤的**要素。

　　這可讓研究人員陷入了困境，究竟什么細胞才是最重要的呢？他們意外地發現，腫瘤中的血管都消失了！ 這讓他們思考，會不會γ干擾素對組成血管的血管內皮細胞有作用呢？

　　當他們只讓小鼠的血管內皮細胞接受γ干擾素信號，從而激活γ干擾素通路，他們驚奇的發現，小鼠的腫瘤顯著的變小了！這說明只有打通了血管內皮細胞的任督二脈（γ干擾素信號通路），才能夠使腫瘤消褪。這也證明了血管內皮細胞是γ干擾素消除腫瘤的必要因素：γ干擾素能夠引發腫瘤中的血管收縮，切斷對腫瘤的血液供應，從而使腫瘤缺乏營養而餓死。

　　那么γ干擾素是如何作用于血管內皮細胞從而使腫瘤消褪的呢？研究團隊使用了活體顯微成像技術對腫瘤區域進行成像。這是一種活體成像技術，即小鼠還沒死亡之前對小鼠身上的腫瘤連續幾天的進行成像。他們發現在給小鼠中誘發γ干擾素合成 24 小時之后，腫瘤中血管開始收縮，小血管開始消失，大血管開始變細。48 小時之后，血管進一步收縮，并于 96 小時之后完全探測不到。

　　將熒光標記的血紅細胞注射到小鼠血管中，他們發現，血液流速也隨著血管的收縮逐漸的減慢。而γ干擾素引發的這種血管收縮作用只是針對腫瘤，對小鼠腎臟和脾臟等正常器官中的血管和血液流速并沒有影響。這種γ干擾素作用于血管內皮細胞并使血管收縮類似于貧血癥中非出血性的組織壞死。

　　Blankenstein 教授表示，「γ干擾素可以切斷腫瘤的血液供應并使腫瘤長期得到控制。也許相比于直接殺傷癌細胞，摧毀腫瘤的『基礎建設』要來的更有效！這個研究為科學家們提供了改善 T 細胞免疫療法治療實體瘤的新思路。」

　　抗血管生成一直是腫瘤療法的一個重要思路，科學家們希望通過抑制腫瘤的血管生成，進而切斷癌細胞的能量供應，最后達到餓死腫瘤的效果。目前國內用于治療晚期非小細胞肺癌的恩度，就是這么一種抗腫瘤血管靶向藥物。

　　然而單一的抗腫瘤血管靶向藥物療效并不是很亮眼，主要原因有幾個：一個是不同的腫瘤促進血管生成的方式是不一樣的，一個單一靶向的抗血管藥物并不能對所有的腫瘤有效。另外一個原因就是，即使對某一些腫瘤有效，癌細胞并不會馬上快速的被殺死，存活下來的癌細胞很大幾率的通過突變產生了耐藥性。因此，抗血管生成藥物往往要跟化療聯合，才能更有效的抑制腫瘤。即便如此，化療產生的副作用也是不言自明。科學家們需要一個新的抑制腫瘤血管生成的思路。

　　目前γ干擾素還未被 FDA 批準成為抗癌藥物，一旦獲批，將是對付腫瘤的一大利器。然而目前的臨床研討是根據γ干擾素對癌細胞的直接殺傷，咱們經過今日介紹的這個研討所了解到的這個機制，γ干擾素或許腫瘤壞死因子來損壞腫瘤的血管網絡來按捺腫瘤，將更具威力更有遠景。

　　何以見得呢？

　　首要，在由于了解到這個機制后，理論上一切的腫瘤都能夠運用γ干擾素醫治，由于不論癌細胞怎么突變，任何腫瘤都需求血管網絡來供給養分，而血管由內皮細胞構成，γ干擾素就能夠對任一種腫瘤進行殺傷。此謂之為廣譜性。而這種主意，在這篇研討出現之前是無法幻想的，一個藥能夠用于一切的腫瘤！

　　其次，運用γ干擾素醫治腫瘤，不會對正常細胞形成損傷，而是特異地抵達腫瘤微環境中并炸毀其中的血管網絡。而不是像化療藥物那樣，「殺敵一千，自損八百」。此謂之為特異性。這一種既廣譜又特異的醫治計劃，如果在臨床中得到證明，那將是一個劃時代的醫治計劃！將謀福很多癌癥病人！

　　最后，以后研究人員再設計更高級的 CAR- T 療法時，可以重點考慮γ干擾素這個因子。

　　本文作者：許宜添，美國康奈爾大學生物在讀博士，免疫與微生物學方向。

　　原始出處：

　　1、U.S. Food & Drug Administration, Drugs, Interferon γ-1b. https://www.FDA.gov/Drugs/DrugSafety/ucm109130.htm

　　2、Blankenstein, T. The role of tumor stroma in the interaction between tumor and immune system. Curr. Opin. Immunol. 17, 180–186 （2005）

　　3、Zhang, B., Karrison, T., Rowley, D. A. & Schreiber, H. IFN-γ – and TNF-dependent bystander eradication of antigen-loss variants in established mouse cancers. J. Clin. Invest. 118, 1398–1404 （2008）

　　4、Listopad, J. J. et al. Fas expression by tumor stroma is required for cancer eradication. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 2276–2281 （2013）

　　5、Wikipedia, Interferon γ。 https://en.wikipedia.org/wiki/Interferon_gamma.

　　6、Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression. Nature 545, 98–102 （04 May 2017）。