《自然》：**證明γ干擾素可促進(jìn)腫瘤血管衰退！

　　大型的實體腫瘤即是個「傳銷安排」，任何踏入它勢力范圍以內(nèi)的 T 細(xì)胞，都會乖乖地放下兵器。無論是正常的 T 細(xì)胞，仍是被改造過的「戰(zhàn)神」CAR- T 細(xì)胞。

　　可是，在腫瘤小時分，T 細(xì)胞可不是這么。在體內(nèi)腫瘤負(fù)荷很低，腫瘤實體還未完全竣工的時分，T 細(xì)胞不只能夠直接狙殺癌細(xì)胞、按捺腫瘤能量通道血管的構(gòu)成，還能夠開釋信號調(diào)集周圍的免疫細(xì)胞攻擊腫瘤。

　　導(dǎo)致這種改變的因素主要是 T 細(xì)胞被腫瘤微環(huán)境「洗腦」，很多與損壞腫瘤有關(guān)的基因被關(guān)閉，包含 T 細(xì)胞的兩大利器，γ干擾素和細(xì)胞壞死因子。

　　作為 FDA 同意的藥物，γ干擾素能夠用來醫(yī)治緩慢肉芽腫疾病以及骨硬化病［1］。其實γ干擾素在癌癥醫(yī)治中的主要效果也在眾多臨床試驗和動物試驗都得到充沛的驗證［2］，它能夠直接效果于癌細(xì)胞然后按捺癌細(xì)胞成長［3，4］。現(xiàn)在臨床試驗發(fā)現(xiàn)γ干擾素能提高前列腺癌和黑色素瘤病人的生存率，特別是對 2 期和 3 期的卵巢癌有較好的醫(yī)治效果［5］。

　　盡管γ干擾素在體外試驗中對癌細(xì)胞的效果效果顯著，可是γ干擾素還沒被 FDA 同意作為抗癌藥物［5］！更主要的是，腫瘤微環(huán)境中哪些基質(zhì)細(xì)胞響應(yīng)了γ干擾素信號，并對腫瘤消褪有著決定性效果，這個疑問尚不為科學(xué)界所了解。

　　腫瘤細(xì)胞打掉 T 細(xì)胞的干擾素背面，終究隱藏著如何不為人知的隱秘？腫瘤為何如此懼怕干擾素？

　　前不久，德國 Max Delbrück 分子醫(yī)學(xué)中心的 Thomas Blankenstein 教授團隊在**期刊《自然》上發(fā)表的一篇重要研究論文，給我們解開了這一謎團［6］。

　　Blankenstein 教授發(fā)現(xiàn)，γ干擾素能夠作用于腫瘤里血管內(nèi)皮細(xì)胞，推進(jìn)腫瘤血管縮短，堵截腫瘤能量供給，血液活動暫停，然后導(dǎo)致腫瘤消褪［6］。曾經(jīng)的研究都是會集在干擾素能夠按捺腫瘤前期的血管構(gòu)成，而這篇文章則是初次在動物體內(nèi)證明了γ干擾素能夠推進(jìn)腫瘤血管縮短進(jìn)而引發(fā)腫瘤消褪！

　　難怪腫瘤要打掉 T 細(xì)胞里的γ干擾素，本來它能夠炸毀腫瘤內(nèi)最主要的「基礎(chǔ)設(shè)施」。

　　Blankenstein 教授和論文的榜首作者 Thomas Kammertoens 博士表明，「咱們想要了解 T 淋巴細(xì)胞是怎么按捺腫瘤的。而γ干擾素是 T 細(xì)胞兵器庫中最主要的一種兵器。咱們知道γ干擾素經(jīng)過腫瘤微環(huán)境來進(jìn)犯癌細(xì)胞，咱們?nèi)缃裣胫滥男┘?xì)胞呼應(yīng)了γ干擾素這一信號。」

　　由于在成熟的腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞不能再分泌γ干擾素，研究人員想要研究干擾素對實體瘤的影響就要另想辦法。于是他們設(shè)計了一種特殊的小鼠模型，這種小鼠體內(nèi)的一種細(xì)胞被改造，在一種特殊物質(zhì)的刺激下，可以產(chǎn)生γ干擾素。這樣一來問題就解決了。

　　接下來，研究人員讓這些小鼠只在巨噬細(xì)胞中能接受γ干擾素信號。然而他們發(fā)現(xiàn)，單單激活巨噬細(xì)胞中的γ干擾素通路并不能使腫瘤消褪。這說明了巨噬細(xì)胞不是γ干擾素消除腫瘤的**要素。

　　同樣的道理，只在小鼠的纖維母細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞激活γ干擾素通路也都不能使腫瘤消褪，這說明了纖維母細(xì)胞和淋巴細(xì)胞也都不是γ干擾素消除腫瘤的**要素。

　　這可讓研究人員陷入了困境，究竟什么細(xì)胞才是最重要的呢？他們意外地發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的血管都消失了！ 這讓他們思考，會不會γ干擾素對組成血管的血管內(nèi)皮細(xì)胞有作用呢？

　　當(dāng)他們只讓小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞接受γ干擾素信號，從而激活γ干擾素通路，他們驚奇的發(fā)現(xiàn)，小鼠的腫瘤顯著的變小了！這說明只有打通了血管內(nèi)皮細(xì)胞的任督二脈（γ干擾素信號通路），才能夠使腫瘤消褪。這也證明了血管內(nèi)皮細(xì)胞是γ干擾素消除腫瘤的必要因素：γ干擾素能夠引發(fā)腫瘤中的血管收縮，切斷對腫瘤的血液供應(yīng)，從而使腫瘤缺乏營養(yǎng)而餓死。

　　那么γ干擾素是如何作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞從而使腫瘤消褪的呢？研究團隊使用了活體顯微成像技術(shù)對腫瘤區(qū)域進(jìn)行成像。這是一種活體成像技術(shù)，即小鼠還沒死亡之前對小鼠身上的腫瘤連續(xù)幾天的進(jìn)行成像。他們發(fā)現(xiàn)在給小鼠中誘發(fā)γ干擾素合成 24 小時之后，腫瘤中血管開始收縮，小血管開始消失，大血管開始變細(xì)。48 小時之后，血管進(jìn)一步收縮，并于 96 小時之后完全探測不到。

　　將熒光標(biāo)記的血紅細(xì)胞注射到小鼠血管中，他們發(fā)現(xiàn)，血液流速也隨著血管的收縮逐漸的減慢。而γ干擾素引發(fā)的這種血管收縮作用只是針對腫瘤，對小鼠腎臟和脾臟等正常器官中的血管和血液流速并沒有影響。這種γ干擾素作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞并使血管收縮類似于貧血癥中非出血性的組織壞死。

　　Blankenstein 教授表示，「γ干擾素可以切斷腫瘤的血液供應(yīng)并使腫瘤長期得到控制。也許相比于直接殺傷癌細(xì)胞，摧毀腫瘤的『基礎(chǔ)建設(shè)』要來的更有效！這個研究為科學(xué)家們提供了改善 T 細(xì)胞免疫療法治療實體瘤的新思路。」

　　抗血管生成一直是腫瘤療法的一個重要思路，科學(xué)家們希望通過抑制腫瘤的血管生成，進(jìn)而切斷癌細(xì)胞的能量供應(yīng)，最后達(dá)到餓死腫瘤的效果。目前國內(nèi)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的恩度，就是這么一種抗腫瘤血管靶向藥物。

　　然而單一的抗腫瘤血管靶向藥物療效并不是很亮眼，主要原因有幾個：一個是不同的腫瘤促進(jìn)血管生成的方式是不一樣的，一個單一靶向的抗血管藥物并不能對所有的腫瘤有效。另外一個原因就是，即使對某一些腫瘤有效，癌細(xì)胞并不會馬上快速的被殺死，存活下來的癌細(xì)胞很大幾率的通過突變產(chǎn)生了耐藥性。因此，抗血管生成藥物往往要跟化療聯(lián)合，才能更有效的抑制腫瘤。即便如此，化療產(chǎn)生的副作用也是不言自明。科學(xué)家們需要一個新的抑制腫瘤血管生成的思路。

　　目前γ干擾素還未被 FDA 批準(zhǔn)成為抗癌藥物，一旦獲批，將是對付腫瘤的一大利器。然而目前的臨床研討是根據(jù)γ干擾素對癌細(xì)胞的直接殺傷，咱們經(jīng)過今日介紹的這個研討所了解到的這個機制，γ干擾素或許腫瘤壞死因子來損壞腫瘤的血管網(wǎng)絡(luò)來按捺腫瘤，將更具威力更有遠(yuǎn)景。

　　何以見得呢？

　　首要，在由于了解到這個機制后，理論上一切的腫瘤都能夠運用γ干擾素醫(yī)治，由于不論癌細(xì)胞怎么突變，任何腫瘤都需求血管網(wǎng)絡(luò)來供給養(yǎng)分，而血管由內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，γ干擾素就能夠?qū)θ我环N腫瘤進(jìn)行殺傷。此謂之為廣譜性。而這種主意，在這篇研討出現(xiàn)之前是無法幻想的，一個藥能夠用于一切的腫瘤！

　　其次，運用γ干擾素醫(yī)治腫瘤，不會對正常細(xì)胞形成損傷，而是特異地抵達(dá)腫瘤微環(huán)境中并炸毀其中的血管網(wǎng)絡(luò)。而不是像化療藥物那樣，「殺敵一千，自損八百」。此謂之為特異性。這一種既廣譜又特異的醫(yī)治計劃，如果在臨床中得到證明，那將是一個劃時代的醫(yī)治計劃！將謀福很多癌癥病人！

　　最后，以后研究人員再設(shè)計更高級的 CAR- T 療法時，可以重點考慮γ干擾素這個因子。

　　本文作者：許宜添，美國康奈爾大學(xué)生物在讀博士，免疫與微生物學(xué)方向。

　　原始出處：

　　1、U.S. Food & Drug Administration, Drugs, Interferon γ-1b. https://www.FDA.gov/Drugs/DrugSafety/ucm109130.htm

　　2、Blankenstein, T. The role of tumor stroma in the interaction between tumor and immune system. Curr. Opin. Immunol. 17, 180–186 （2005）

　　3、Zhang, B., Karrison, T., Rowley, D. A. & Schreiber, H. IFN-γ – and TNF-dependent bystander eradication of antigen-loss variants in established mouse cancers. J. Clin. Invest. 118, 1398–1404 （2008）

　　4、Listopad, J. J. et al. Fas expression by tumor stroma is required for cancer eradication. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 2276–2281 （2013）

　　5、Wikipedia, Interferon γ。 https://en.wikipedia.org/wiki/Interferon_gamma.

　　6、Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression. Nature 545, 98–102 （04 May 2017）。