如何重編程記憶T細胞用于細胞治療

最近，德克薩斯大學MD Anderson癌癥研究所的研究人員使用表觀遺傳學藥物和細胞因子的組合方法，將從患者體內收獲的T細胞在實驗室中擴增，從而將它們重新編程為更強的T細胞類型，這種類型的細胞用于治療患者，有助于患者的生存時間延長。相關結果發表在最近的《Cancer Immunology Research》雜志上。

研究小組發現，抗癌藥物panobinostat和interleukin-21的結合將攻擊癌細胞的較弱擴張的效應T細胞轉換為能夠自我更新的更增殖和持久的中央記憶T細胞類型。

高級作者Cassian Yee表示：“中央記憶T細胞幾乎可以完成所有事情，它們會持續存在，因為它們具有高的復制和增殖能力，并且具有可誘導的細胞殺傷能力，因此可以很好地殺死癌細胞。”

Yee說，天然T細胞在體內往往缺乏持久性，因此需要通過細胞療法，即體外擴增以及在某些情況下對患者的T細胞進行基因改造，從而使患者的T細胞能夠更加有效地攻擊癌癥。

Yee指出：“在體外產生更多的中央記憶T細胞可以更好地解決這一問題，并提高細胞療法的有效性。”

目前的細胞療法包括嵌合抗原受體T細胞（經過基因修飾以攻擊特定靶標并用于治療B細胞血癌）以及從用于治療黑素瘤的腫瘤中收獲的浸潤腫瘤的白細胞。兩種技術目前都在進行相關臨床試驗中。此外， Yee及其同事正在開發另一種技術，即內源性T細胞，該技術可識別并收集血液中攻擊腫瘤的T細胞。這三種技術都依賴于在實驗室中擴增T細胞，然后再將其重新注入患者體內。細胞療法主要產生效應CD8陽性T細胞，該CD8細胞完全分化為攻擊帶有特定抗原的細胞。

他們的研究證實，IL-21激活STAT3，該蛋白隨后與編碼T細胞刺激蛋白CD28的基因的啟動子區域相連，從而激活CD28。他們的團隊發現，在效應T細胞中，這一過程被與DNA纏繞形成染色質的組蛋白阻斷。這種“封閉的”染色質狀態阻斷了STAT靶向的CD28啟動子區域。

組蛋白的乙酰化會導致基因轉錄轉變為=“開放”狀態。因此，組蛋白脫乙酰基酶（HDAC）抑制劑的藥物可保護乙酰基連接并允許轉錄因子與基因的啟動子區域連接以激活它們。

該小組用HDAC抑制劑panobinostat和IL-21處理人源T細胞。表明前者能夠有效開放染色質結構，而IL-21下游的STAT3激活了CD28，導致帶有中央記憶T細胞標記物的T細胞亞群的擴增。主要標志物是CD28和CD62L表達。

為了進一步證實這部分細胞細胞的“中央記憶”特性，研究小組評估了分化T細胞所涉及基因的表達，并發現中央記憶分化基因的表達在由組合產生的已鑒定中央記憶細胞上高度表達。