揭示DNA依賴性蛋白激酶在rRNA加工和造血過程中起著重要作用

DNA依賴性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase, DNA-PK）是結合DNA并修復雙鏈斷裂的最重要的酶之一。這種修復方式對于產生能夠幫助免疫系統(tǒng)抵御入侵者的受體至關重要。但是DNA-PK不僅結合DNA，而且還結合RNA。盡管科學家們早在幾十年前就知道了這一點，但他們還不完全了解哺乳動物細胞中DNA-PK結合哪些類型的RNA，也不了解這種結合的生理后果。

在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院和哥倫比亞大學的研究人員發(fā)現了DNA-PK與參與核糖體組裝的RNA結合的機制。作為細胞的蛋白合成裝置，核糖體可確保干細胞產生足夠的紅細胞。這些研究人員發(fā)現DNA-PK突變會阻止核糖體的正確構建，從而阻止血細胞發(fā)揮作用并導致血液疾病。相關研究結果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“DNA-PKcs has KU-dependent function in rRNA processing and haematopoiesis”。

論文共同通訊作者、麻省理工學院生物學系助理教授Eliezer Calo說，“這是DNA-PK組裝并被細胞內RNA激活的**個生化證據。我們仍在嘗試確定調節(jié)干細胞中蛋白合成的多種機制，這項研究揭示了其中的一種。”

論文共同通訊作者、哥倫比亞大學的Shan Zha以前曾通過產生一種攜帶DNA-PK酶活性喪失版本的小鼠模型，研究了DNA-PK在DNA修復中的作用。Zha實驗室在使用這種小鼠模型調查腫瘤發(fā)生時，他們發(fā)現這些突變小鼠患上一種稱為骨髓病（myeloid disease）的血癌。與此同時，另一個研究團隊發(fā)現DNA-PK突變也會導致貧血。當人體沒有足夠的健康紅細胞時，貧血就會發(fā)生。

僅憑DNA修復缺陷不能輕易解釋骨髓病和貧血。但是，這兩種血液疾病確實與核糖體缺陷引起的疾病具有某些相似之處。鑒于DNA-PK存在于制造核糖體的細胞器中，因此Zha實驗室和Calo實驗室開始猜測DNA-PK是否可以結合那里的RNA并控制核糖體的生物發(fā)生。

在這項新研究中，Zha實驗室發(fā)現DNA-PK突變會損害紅細胞祖細胞中的蛋白翻譯，這可能導致貧血。與此同時，Calo實驗室正在研究核糖體RNA（rRNA）的加工過程，并吃驚地發(fā)現DNA-PK似乎與核糖體組裝有關。Calo實驗室隨后繪制細胞中所有結合DNA-PK的RNA。這種激酶出乎意料地與U3結合，其中U3是一種小RNA分子，有助于組裝構成核糖體的亞基之一。一旦結合U3，DNA-PK就可將磷酸基團轉移至它自身亞基之一上的多個特定位點。如果DNA-PK有缺陷且不能轉移磷酸基團，那么造血干細胞中的蛋白合成會受損，最終導致貧血。

DNA-PK對于幾乎所有人細胞系（包括癌細胞系）的細胞活力都是必不可少的，而且參與同一DNA修復途徑的許多其他蛋白并非是必需的。之前的幾項研究（包括Zha實驗室發(fā)表的一項研究）已表明，人類普通細胞系中的DNA-PK蛋白水平比嚙齒動物細胞系高50倍。科學家們還不知道為什么這種激酶如此重要，但是他們猜測這可能與它結合RNA的能力有關。 Zha說，“我們有興趣探索DNA-PK的這種新作用是否可以為解答這一難題提供線索。”

Calo說，他們的發(fā)現對癌癥治療也可能具有重要意義，這是因為DNA-PK已成為癌癥治療的一種有希望的靶標。抑制DNA-PK的藥物可能阻止癌細胞修復它們的DNA和成功復制，但他提醒道，這些相同的藥物也可能影響干細胞的功能。下一步是探索DNA-PK的其他RNA結合靶標及其相關的分子途徑。

Calo說，“我們證實DNA-PK具有完全獨立的與DNA修復無關的作用。在未來，我們很高興地了解到除了干細胞維護之外，它可能還有哪些與RNA相關的功能。”