肥胖癥藥物對(duì)大腦的影響

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的利拉魯肽（liraglutide）已顯示可通過抑制食欲來幫助肥胖患者減輕體重。但是，直到現(xiàn)在，人們還沒有完全了解這種藥物在大腦中的作用和方式。

對(duì)此，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上的研究表明利拉魯肽如何穿越大腦的血液屏障，進(jìn)而與大腦干區(qū)域（稱為孤束核（NTS））相互作用，促進(jìn)食物攝入和能量消耗的平衡。該結(jié)果有助于開發(fā)新療法以幫助治療肥胖。

該研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽通過與大腦各組織細(xì)胞中稱為“胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）”的靶標(biāo)相互作用，以達(dá)到抑制饑餓感的目的。

賓夕法尼亞大學(xué)精神病學(xué)副教授Matthew R. Hayes博士說：“這一發(fā)現(xiàn)為將來的肥胖癥藥物治療方法打開了大門，我們對(duì)藥物的作用了解得越多，我們就越能理解其他可以與之結(jié)合使用的大腦系統(tǒng)，以幫助患者減輕體重。”

利拉魯肽于2010年**獲得FDA批準(zhǔn)，用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。 2014年下半年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥治療肥胖癥，此前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，與未服用藥物的患者相比，服用該藥物的患者平均體重減輕了8％。如今，世界上有五種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的肥胖藥物可供使用。根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，將近70％的美國人被視為超重或肥胖。針對(duì)美國肥胖率的上升的情況，研究人員正在努力開發(fā)更多的肥胖藥物。

利拉魯肽通過模擬一種稱為“GLP-1”的激素（該激素控制體內(nèi)葡萄糖的含量并有助于調(diào)節(jié)攝食行為）。該藥物通過抵抗酶促降解反應(yīng)并激活大腦內(nèi)必需的GLP-1受體來幫助降低人的食欲，進(jìn)而減輕體重。

Hayes實(shí)驗(yàn)室專注于進(jìn)一步改進(jìn)這種藥物的治療效果。在這里，研究人員使用AAV技術(shù)來研究NTS在利拉魯肽的食物攝入和減輕體重方面的作用。通過這種方法，研究小組下調(diào)了成年大鼠NTS中GLP-1R的表達(dá)，并將它們與對(duì)照組進(jìn)行了比較，以更好地了解受體對(duì)藥物作用的貢獻(xiàn)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，降低NTS GLP-1Rs可以降低利拉魯肽的作用效果。在藥物治療過程中，利拉魯肽顯著降低正常大鼠的進(jìn)食行為。相反，利拉魯肽對(duì)“敲低” GLP-1R大鼠的食物攝入的影響較不明顯。

研究人員還對(duì)大鼠施用了熒光標(biāo)記的利拉魯肽，以鑒定該藥物在大腦中的位置，為了進(jìn)一步研究該區(qū)域的細(xì)胞，研究人員使用一種稱為熒光原位雜交（FISH）的先進(jìn)技術(shù)分析了NTS組織中谷氨酸脫羧酶（Gad1）mRNA的表達(dá)，證實(shí)了NTS中GABA神經(jīng)元上存在GLP-1R。該研究小組還表明，選擇性阻斷這些NTS GABA神經(jīng)元足以阻止利拉魯肽產(chǎn)生的食物攝入和體重抑制效應(yīng)，這表明NTS GABA神經(jīng)元在介導(dǎo)該藥物的抗肥胖作用中是必需的。