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DNA重復(fù)元件維持神經(jīng)元功能2020-02-19 09:49來源:生物谷
我們基因組的一半以上由DNA中的重復(fù)元件組成。在極少數(shù)情況下,這些重復(fù)序列會(huì)變得不穩(wěn)定并發(fā)生擴(kuò)增。這些重復(fù)元件的“擴(kuò)增”會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病,例如ALS和癡呆癥,以及脆弱X綜合征和自閉癥等的發(fā)生。 迄今為止,很多研究集中于這些擴(kuò)增的重復(fù)序列如何引起疾病,但是很少關(guān)注重復(fù)序列本身以及它們?cè)诨蛑惺欠窬哂姓9δ堋?/span>
通過關(guān)注健康神經(jīng)細(xì)胞的生物學(xué)特性,密歇根大學(xué)神經(jīng)學(xué)副教授,首席研究員彼Peter Todd教授等人發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致脆弱X綜合征中的基因中的重復(fù)元件在正常情況下調(diào)節(jié)神經(jīng)元中蛋白質(zhì)合成的方式和時(shí)間。這個(gè)過程對(duì)于人的學(xué)習(xí)和記憶可能很重要。 科學(xué)家發(fā)現(xiàn),脆弱性X綜合征致病基因頭部的重復(fù)序列及其翻譯會(huì)減慢脆性X蛋白的產(chǎn)生,這對(duì)學(xué)習(xí)和記憶很重要。但是,當(dāng)刺激神經(jīng)元時(shí),這種重復(fù)元件的翻譯水平降低,并且在突觸(神經(jīng)細(xì)胞之間的連接)處的脆弱X蛋白水平增加,這表明重復(fù)及其翻譯調(diào)節(jié)了這種蛋白的產(chǎn)生以及神經(jīng)元內(nèi)的局部分布。 有了關(guān)于重復(fù)序列如何正常發(fā)揮功能的這一發(fā)現(xiàn),該團(tuán)隊(duì)與Ionis Pharmaceuticals合作開發(fā)了反義寡核苷酸(ASO),這是一種修飾的DNA短鏈,可以特異性地靶向缺陷基因的轉(zhuǎn)錄本以糾正異常。 結(jié)果表明,ASO的刺激能夠降低這些重復(fù)在嚙齒動(dòng)物和人類神經(jīng)元中引起的毒性。其次,這種重復(fù)翻譯的阻斷引發(fā)了脆性X蛋白表達(dá)量的大量增加,而后者的活性喪失會(huì)導(dǎo)致脆性X綜合征??傊@項(xiàng)研究為此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了一條新穎的途徑。 |