新方法有望利用血液cfDNA準確診斷癌癥

盡管組織活檢仍然是確診癌癥的金標準，但是來自血漿的侵入性較低的液體活檢正成為越來越可靠的癌癥篩查和分期工具。液體活檢性能的基礎是伴隨正常細胞更新的DNA脫落。在癌癥患者中，無細胞DNA（cell-free DNA, cfDNA）的數量會隨著腫瘤負荷的增加而增加，這是因為起源于癌癥的DNA代表了最活躍地死掉和分裂的細胞群體。當從血漿中取樣時，對循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的檢測很大程度上基于cfDNA的下一代測序和鑒定源自腫瘤細胞的體細胞突變。

大多數ctDNA檢測平臺使用雜交捕獲富集來快速、優先地對癌基因或腫瘤抑制基因的編碼區進行測序，這可以指導精確治療，尤其是在沒有組織活檢的情況下。在一項新的研究中，Ulz等人對來自健康志愿者和癌癥患者的血漿cfDNA進行低覆蓋全基因組測序，以確定伴隨轉錄因子(TF)結合或足跡的測序模式。TF在染色質上的占據會阻止核酸酶在該位點切割DNA。盡管絕大多數cfDNA分子都是高度碎片化的，但是這些作者發現這種碎片化不是隨機的。首先，這些作者設計了一種方法來確定504個TF的結合可及性（binding accessibilities），并使用序列讀取深度模式為每個TF分配了正常或異常結合位點可及性的分數。然后，通過使用來自前列腺癌患者的一系列血漿樣品，這些作者發現對應轉錄因子AR、HOXB13和FOXA1的結合位點可及性增加了，其中已知這些轉錄因子在前列腺癌產生中起作用。他們還發現來自乳腺癌和結腸癌患者的樣品顯示出類似的結果。

這些作者發現在四名前列腺癌患者中，隨著腫瘤對治療產生抵抗力，TF結合模式發生了變化。特別地，從激素依賴性前列腺腺癌向激素非依賴性神經內分泌前列腺癌的轉變伴隨著AR和HOXB13的cfDNA可及性下降，這兩種轉錄因子在治療抵抗性前列腺癌中都下調了。最后，Ulz等借助于cfDNA中的TF結合位點可及性，開發了一種分類器來預測592名患者的I或II期結腸癌。鑒于這些方法還很新，因此未來的驗證研究將確定基于cfDNA的早期癌癥檢測的治療決策是否會改善患者的長期生存。