揭示免疫系統靶向維生素B12途徑來中和結核桿菌機制

全世界有將近18億人感染了結核分枝桿菌（Mtb），這是一種常見且偶而致命的細菌，它每年引起數百萬例結核病。這種細菌已經與人類進化了數千年，為了自身的利益，想出了從人類宿主那里搶奪營養物質的方法。人類也有同樣復雜的反擊方式。

在一項新的研究中，來自美國密歇根大學和哈佛大學的研究人員發現了一種特定的機制：免疫系統利用一種稱為衣康酸（itaconate）的“武器”靶向結核分枝桿菌。相關研究結果發表在2019年11月1日的Science期刊上，論文標題為“Itaconyl-CoA forms a stable biradical in methylmalonyl-CoA mutase and derails its activity and repair”。

人們直到最近才發現當受到攻擊時，免疫系統會大量產生衣康酸。到目前為止，衣康酸如何讓這種致病性細菌繳械投降在某種程度上仍然是一個謎。

結核分枝桿菌隱藏在人體免疫細胞內，利用膽固醇獲取生長和增殖所需的能量。在此過程中，這種細菌會產生一種稱為丙酸（propionate）的有毒中間體，它必須清除這種物質。

一種清除丙酸的策略依賴于源自人類宿主的維生素B12。論文通訊作者、密歇根大學生物化學系教授Ruma Banerjee博士說，“B12是一種非常有趣的維生素，這是因為我們的細胞需要它的濃度很低，可能是所有維生素中濃度最低的，但它是生命所必需的。”

早在六十多年前，人們就已發現了這種維生素的一種生物活性形式，稱為輔酶B12，它參與細胞代謝。輔酶B12允許非常復雜的化學反應在細菌和人類細胞中發生，這是因為它會釋放自由基（即未成對的電子），從而使得非常具有挑戰性的化學反應成為可能。

通常，自由基非常不穩定，因此壽命短。Banerjee說，“在體內，自由基會引起細胞損傷和DNA損傷，這是因為它們具有很高的反應性。”她解釋說，輔酶B12產生的這對自由基---稱為雙自由基（biradical）---活性很強，這就提出了一個問題，即依賴于輔酶B12的甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonyl-CoA mutase, MCM）如何能夠包含和使用這個雙自由基。

在這項新的研究中，這些研究人員能夠證實衣康酸的活化形式，即衣康酸-輔酶A（itaconyl-CoA），在結核菌中阻斷B12依賴性途徑，阻止它們利用丙酸生長。Banerjee說，它作為一種誘餌來做到這一點，“誘導這種B12依賴性酶使用itaconyl-CoA作為底物，這隨后導致其中的一個自由基自殺。”

此外，itaconyl-CoA/輔酶B12反應產生了一種穩定的雙自由基，這種穩定的雙自由基可持續一個多小時，而不是快速消失。這使得論文**作者、密歇根大學生物化學系的Markus Ruetz博士與密歇根大學化學系的Markos Koutmos博士領導的一個結構生物學團隊合作，培養出這種含有穩定雙自由基的B12依賴性酶的晶體，并獲得它的三維結構。

Ruetz說，“這是**次有人觀察到這種雙自由基。”Koutmos補充說，“理解酶如何利用這種反應性可能有助于我們改變這種方法的用途，并且可能在化學方面具有無價的價值。”

這一新發現也可以解釋為什么3%～5%的人類攜帶突變基因。Banerjee說：“除了B12水平稍低外，CLYBL基因發生突變的人沒有明顯的不良反應。”他推測這有助于預防感染。