鑒定出癌細胞逃避鐵死亡新機制

化療通過阻止癌細胞增殖并誘導“細胞死亡”來殺死它們。細胞死亡的一種形式稱為鐵死亡（ferroptosis）---鐵依賴性細胞死亡---是由構成細胞膜的脂肪（脂質）降解引起的。很多侵襲性和抗藥性的癌癥易受鐵死亡的影響，但是在一項新的研究中，來自德國維爾茨堡大學和亥姆霍茲慕尼黑中心等研究機構的研究人員發現了一種讓癌細胞對鐵死亡產生抵抗力的新機制。這就為開發抑制這種新發現機制從而允許鐵死亡在易感的癌細胞中發生的藥物提供了一種新的靶標。

論文共同作者、英國帝國理工學院化學系的Edward Tate教授說，“發現細胞獲得抗藥性的全新方式將使得我們能夠設計靶向這種機制的藥物。事實上，我們已經有了我們之前開發的間接地靶向這種機制的先導藥物，并且正在實驗室測試它們。”

鐵死亡依賴于細胞膜上脂質的氧化---讓這些脂質失去電子，從而導致它們降解。眾所周知，一種稱為谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的分子可以逆轉這一過程，因而起著脂質抗氧化劑的作用。有一些靶向GPX4的藥物，但是大多數癌癥仍然對鐵死亡有抵抗力。

如今，這些研究人員發現另一種稱為FSP1的分子，該分子也起著脂質抗氧化劑的作用，即便癌細胞缺乏GPX4，它也可將它們從鐵死亡中拯救出來。除了確定FSP1在阻止鐵死亡中的作用外，他們還發現幾種潛在的使用藥物靶向它的方法，因而降低對鐵死亡產生的抵抗力。

為了發揮作用，FSP1需要一種稱為N-肉豆蔻酰基轉移酶（N-myristoyltransferase, NMT）的酶的幫助。在此之前，帝國理工學院的Tate及其團隊開發出抑制NMT活性以便阻止普通感冒病毒感染的先導藥物。

論文共同作者、帝國理工學院化學系Tate團隊的博士生Andrea Goya Grocin使用了帝國理工學院開發出的一系列化學工具來研究FSP1和NMT對它的修飾。Andrea說，“由于抗藥性腫瘤對鐵死亡產生抵抗力，基于抑制FSP1、GPX4、NMT或者其組合來開發促進鐵死亡的治療方法有很大的潛力轉化為未來的臨床應用。”