鑒別出治療肺纖維化的新型治療靶點

近日，一項刊登在國際雜志Journal of Experimental Medicine上的研究報告中，來自日本德島大學的科學家們通過研究鑒別出了一種特殊的遺傳突變，其能通過殺滅肺部氣道中的細胞來引發一種名為特發性肺纖維化（IPF，idiopathic pulmonary fibrosis）的嚴重肺病，相關研究結果表明，通過一種壞死性凋亡這種細胞死亡通路來保護這些肺部細胞或能作為一種新方法來治療IPF。

IPF是一種進行性、通常具有致死性的肺部疾病，患者的疤痕組織會在肺臟中不斷積累，從而造成患者出現嚴重的呼吸困難，目前研究人員并不清楚隱藏在IPF背后的環境和遺傳因素，也并沒有有效的治療手段來逆轉這種疾病的發展。這項研究中，研究者Yasutomo博士及其同事通過研究確定了兩名30出頭因IPF而死亡的日本兄弟，他們對死者機體的DNA進行測序后發現了死者機體兩個拷貝的SFTPA1基因都攜帶有名為T622C的突變（雙突變），SFTPA1能編碼表面活化蛋白A1（surfactant protein A1），其能被肺腺泡細胞所分泌，肺腺泡能介導氧氣和二氧化碳的交換，這通常能夠幫助抑制肺腺泡的破壞及免于患者肺部遭受細菌感染，研究者還在其他IPF患者機體中發現了SFTPA1基因的突變，目前他們并不清楚這些突變是如何引發疾病進展的。文章中，研究者制造了攜帶T622C突變的小鼠（小鼠患有IPF），與IPF患者相似的是，甲型流感病毒感染會使得小鼠的疾病嚴重惡化，這就表明，在人類SFTPA1基因中鑒別出的突變是引發家族性IPF發生的原因。

研究者表示，SFTPA1基因中的T622C突變會阻斷腺泡細胞釋放特殊蛋白，從而通過壞死性凋亡過程來引發細胞死亡，細胞死亡的形成會誘導炎癥水平增加，從而增加肺部疤痕組織的形成。同時研究者還發現，SFTPA1的突變形式會在腺泡細胞中積累，并激活特殊細胞壓力通路，從而增加壞死性凋亡促進蛋白的水平，阻斷壓力通路或降低這些壞死性凋亡丹巴IDE水平就會減緩SFTPA1突變小鼠IPF的進展，并促進其因甲型流感病毒感染而存活。

最后研究者Yasutomo說道，本文研究結果表明，壞死性凋亡是肺纖維化過程的關鍵開啟因素，壞死性凋亡信號通路或許有望成為開發新型療法的潛在靶點，當前在治療IPF上研究人員重點關注的是激活肺部纖維變性區域的激酶進行表達，相比而言，抑制腺泡細胞中壞死性凋亡會抑制IPF進展過程中的早期事件，從而給患者帶來更多治療效益。