揭示蛋白BORIS是耐藥性癌癥產生的罪魁禍首

在一項新的研究中，美國研究人員發現一種稱為BORIS的蛋白是某些兒童癌癥的罪魁禍首。這種蛋白能夠破解神經母細胞瘤基因組，導致在某些類型的治療后處于休眠狀態的癌細胞蘇醒過來，從而引起癌癥復發。他們還發現這種蛋白與其他幾種癌癥中的耐藥性相關。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells”。論文通信作者為達納-法伯癌癥研究所/波士頓兒童醫院的Rani George博士。

產生耐藥性

當細胞需要開啟特定基因時，包裹我們DNA的長長的染色質纖維會形成環狀結構。這些染色質環狀結構讓基因啟動子和基因增強子靠得很近，從而使得一個基因或一組基因得以開啟和表達。這項研究發現，在神經母細胞瘤中，BORIS形成并錨定了新的環狀結構，同時開啟了許多基因，但不是以一種好的方式。

George說，“它調節著耐藥性神經母細胞瘤細胞存活的基因的表達。”

兒童癌癥可能特別容易受到BORIS作用的影響。與成人癌癥不同的是，它們很少是由DNA突變引起的。相反，它們通常是由于表觀遺傳影響而產生的，包括改變染色質環狀結構并對重要基因的表達進行修飾的因素。表觀遺傳因素也有助于耐藥性的產生。

探究神經母細胞瘤耐藥性

George和他的同事們開始用抑制基因ALK發生的一種已知的可靶向突變的藥物處理人類神經母細胞瘤細胞，直到這些癌細胞對ALK抑制劑產生耐藥性為止。這些耐藥性癌細胞具有增加的癌基因MYCN拷貝。作為一種癌基因，MYCN有助于驅動神經母細胞瘤、預示預后不良，但是它是不能直接靶向的。

為了更好地理解這種耐藥性的產生，這些研究人員隨后對藥物敏感的、部分耐藥性和完全耐藥性的神經母細胞瘤細胞進行了單細胞RNA測序，以查看每種細胞狀態下哪些基因開啟和關閉。

他們發現當用ALK抑制劑處理這些癌細胞時，有一些癌細胞退化到一種更為原始的狀態，表達了許多自我更新因子。在這種狀態下保持休眠一段時間后，它們開始蘇醒和增殖。這正是BORIS出現的時候。

發現BORIS

RNA測序表明從休眠狀態蘇醒并又開始增殖的癌細胞正在產生大量的BORIS。這些癌細胞仍然攜帶ALK突變，并具有增加的MYCN癌基因拷貝。但是，這種癌癥不再需要這些來生長。

George說：“這些癌細胞已經進化出完全不同的表型。它們與原始的神經母細胞瘤細胞完全不同。突變的ALK基因在蛋白水平上不表達，而且即使這些癌細胞中有50到100個MYCN癌基因拷貝，但是它們也不表達。”

相反，在BORIS的驅動下，這些癌細胞表達了許多通常在早期神經組織中觀察到的因子。

George說，“我們發現神經母細胞瘤中BORIS的過度表達與患者預后不良有關。”

這些研究人員繼續研究其他癌癥中的基因表達。在尤文肉瘤、膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌中，復發性的耐藥癌癥中的BORIS表達高于低風險的癌癥。

George和她的同事們如今開始尋找靶向BORIS的方法。這項研究提供了線索：鑒于一種稱為BRD4的蛋白與BORIS一起促進基因表達，抑制BRD4蛋白可以抑制表達BORIS的神經母細胞瘤生長，而且這種抑制程度要大于不表達BORIS的神經母細胞瘤。

好比偵探案件

乍看之下，BORIS似乎并不是一種可能的癌癥靶標。在正常情形下，它僅在胚胎發育過程中表達，隨后僅在睪丸和卵巢細胞中發現。但是，在越來越多的研究中，它突然出現了，從而引發了有關它發揮什么作用的問題。

George說：“我們發現了BORIS的一種以前未知的作用。”她是偵探小說的狂熱讀者，她將自己團隊的研究比作法醫調查。她說：“你從未懷疑的人可能就是罪魁禍首。那么，你的責任就是向由你的同行組成的科學‘陪審團’證實你的觀點。”

盡管染色質環狀結構的形成是出乎意料之外的，但是這項研究提供了新的線索，這些線索可能會在未來帶來豐厚的回報。