新研究揭示調節線粒體壓力反應的新靶點

心臟的應激反應蛋白在心臟病發作時會被激活，以幫助防止細胞死亡。對此，坦普爾大學的Lewis Katz醫學院研究人員**表明，這些被稱為MCUB的專門性應急蛋白，可暫時降低鈣轉運到線粒體的水平，從而緩解心臟病的嚴重程度。相關結果于近日發表在《Circulation》雜志上。

該研究表明，MCUB可以作為研究和治療以鈣超載和細胞死亡為特征的疾病（包括心力衰竭，心臟病發作，中風和神經退行性疾病）的有希望的新靶標。

“ MCUB調節受損心臟組織中線粒體的鈣吸收，從而限制鈣超載的發生。眾所周知，鈣超載是導致細胞死亡（尤其是心臟病發作后）的主要因素，”該研究副教授John W. Elrod博士解釋說。

鈣穩態對許多日常細胞活動至關重要，線粒體是調節調節鈣穩態的主要部位。為了使鈣進入線粒體，鈣離子需要穿過稱為線粒體鈣單向轉運蛋白（MCU）的，位于線粒體內膜上的通道。線粒體吸收的鈣離子水平受該通道各種成分的調節。此外，盡管MCUB與亞基構成MCU非常相似，但前者在鈣調節中的確切作用仍是未知的。

新的的研究發現，細胞中MCUB基因的缺失會導致構成鈣通道的蛋白質發生變化，這對于控制該通道的開啟或關閉至關重要。由于這些改變是由應激（例如心臟細胞損傷）誘導的，因此研究人員接下來研究了小鼠心臟病發作后MCUB的作用。在遭受心臟病發作的小鼠中，研究小組觀察到MCUB基因表達顯著升高，而MCU和通道MICU1表達水平則有所降低。當在小鼠中引起心臟病發作之前進行基因表達時，MCUB改變了通道以減少受傷心臟中的鈣超載，最終減少了組織損傷。

Elrod的團隊還發現，盡管可以改善心臟損傷后的細胞存活率，但增加的MCUB活性卻以線粒體能量產生為代價。Elrod博士解釋說：“ MCUB的引入是一種補償性變化。”

“ MCUB為我們提供了一個新的分子靶標進行研究。它的獨特之處在于它改變了通道的化學計量，從而提出了一種新的機制，可以對治療操作進行修正。我們認為調節MCUB可以使我們在不完全抑制所有能量功能的情況下降低線粒體鈣的吸收。”

最后，作者希望通過后續研究確定分子相互作用的確切位置，可以為如何針對心臟病中的線粒體鈣超負荷提供更多見解。