在關(guān)鍵時(shí)間窗口內(nèi)靶向激活PV神經(jīng)元有望治療精神分裂癥

盡管誘發(fā)過程發(fā)生得更早，但精神分裂癥在成年早期出現(xiàn)，這表明它可能涉及易感個(gè)體大腦發(fā)育后期期間的病理轉(zhuǎn)變。在一項(xiàng)新的研究中，通過使用精神分裂癥的遺傳小鼠模型，來自瑞士弗雷德里希米歇爾研究所（FMI）的Pico Caroni及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)與人類患者一樣，特征性的網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知缺陷僅在成年小鼠中出現(xiàn)。他們隨后證實(shí)在青春期后期的敏感時(shí)間窗口期間，這些缺陷可通過特定治療**性地加以阻止。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Long-Lasting Rescue of Network and Cognitive Dysfunction in a Genetic Schizophrenia Model”。

精神分裂癥影響全世界大約1％的人群。它是一種精神疾病，其特征是思想混亂，信念錯(cuò)誤，社會關(guān)系困難，認(rèn)知缺陷，運(yùn)動異常，以及情緒和動機(jī)遲鈍。這種嚴(yán)重的慢性疾病的一個(gè)顯著特征是它的癥狀首先出現(xiàn)在青春期后期和成年早期之間的過渡期。精神分裂癥治療著重關(guān)注癥狀，通常由抗精神病藥物組成。

精神分裂癥的原因很復(fù)雜。它們包括環(huán)境因素---比如出生期間的問題、心理社會因素、壓力和青春期攝入大麻---和遺傳因素作出的類似貢獻(xiàn)。在大多數(shù)情形下，遺傳因素涉及大量基因發(fā)生的突變，每個(gè)基因突變對這種疾病作出較小的貢獻(xiàn)。

為了研究一種具有復(fù)雜遺傳成分的疾病的根本原因，人們需要盡可能將重點(diǎn)放在更簡單的“遺傳模型”上，即攜帶明確確定的突變的人或動物，它/他們表現(xiàn)出較高發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)。在精神分裂癥中，此類遺傳模型包括患有22Q11DS綜合征的人，22Q11DS綜合征由22號染色體發(fā)生部分片段缺失引起，這些人患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加20～30倍。這導(dǎo)致這些研究人員培育出攜帶相應(yīng)缺失的小鼠，以便將它們用作精神分裂癥模型用于實(shí)驗(yàn)室研究。（這些小鼠被稱為“LgDel小鼠”，但為了簡單起見，在這里將它們稱為“精神分裂癥小鼠”。）

通過使用精神分裂癥小鼠模型，Caroni團(tuán)隊(duì)著手研究精神分裂癥小鼠表現(xiàn)出的缺陷，以及如何治療和預(yù)防這些缺陷。他們發(fā)現(xiàn)已知在人類患者身上存在的情況在精神分裂癥小鼠身上也同樣存在：網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知功能障礙在青春期后期出現(xiàn)。與人類患者一樣，成年小鼠在稱為PV神經(jīng)元的特定類型神經(jīng)元中顯示出嚴(yán)重的功能障礙，其中PV神經(jīng)元是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要協(xié)調(diào)者。這種功能障礙導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)同步缺陷，這是精神分裂癥的一個(gè)標(biāo)志。值得注意的是，抗精神病藥物科暫時(shí)抑制成年精神分裂癥小鼠的網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知缺陷。

盡管PV神經(jīng)元功能障礙僅在成年時(shí)在大腦中擴(kuò)散，但它們已經(jīng)存在于處于青春期的精神分裂癥小鼠的海馬體中。鑒于青春期后期代表一個(gè)時(shí)間窗口，依賴于海馬體和皮質(zhì)PV神經(jīng)元的協(xié)調(diào)活動對于大腦后期成熟很重要，Caroni團(tuán)隊(duì)假設(shè)青春期時(shí)的海馬體功能障礙可能干擾精神分裂癥小鼠的正常大腦成熟。這些研究人員研究了他們是否可以通過在這個(gè)最關(guān)鍵的時(shí)間窗口內(nèi)抑制網(wǎng)絡(luò)功能障礙來阻止精神分裂癥發(fā)作，而且盡管存在很強(qiáng)的遺傳背景，但是這個(gè)時(shí)間窗口足夠長，足以讓成年大腦功能過渡到正常狀態(tài)。

這些研究人員成功地做到了這一點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)在青春期后期和成年期之間的過渡期間，在6～10天內(nèi)，用常見的抗精神病藥物或特異性的PV神經(jīng)元遺傳激活劑針對海馬體PV神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行重復(fù)治療，可以完全和持久地挽救網(wǎng)絡(luò)功能障礙，以及成年精神分裂癥小鼠的認(rèn)知缺陷。

Caroni說，“我們在遺傳小鼠模型中的研究結(jié)果支持這樣的一個(gè)假設(shè)，即一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)育時(shí)間窗口會影響精神分裂癥在青春期后期和成年期之間的過渡時(shí)期的出現(xiàn)---而且可以通過在這個(gè)時(shí)間窗口期進(jìn)行治療來阻止精神分裂癥進(jìn)展。我們有可能在這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上開發(fā)出治療策略，以阻止高危人群中的精神分裂癥發(fā)作。”