PNAS 促進(jìn)癌癥的端粒酶也能保護健康細(xì)胞

馬里蘭大學(xué)和美國國立衛(wèi)生研究院的新研究揭示了端粒酶的新作用。端粒酶在正常組織中**已知的作用是保護某些定期分裂的細(xì)胞，如胚胎細(xì)胞、精子細(xì)胞、成體干細(xì)胞和免疫細(xì)胞。科學(xué)家們認(rèn)為，端粒酶在所有其他細(xì)胞中都是關(guān)閉的，除了在惡性腫瘤中，端粒酶可以促進(jìn)細(xì)胞無限分裂。

這項新研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶在正常成年細(xì)胞衰老過程中的一個臨界點會重新激活。就在細(xì)胞死亡之前，端粒酶的爆發(fā)減緩了細(xì)胞衰老的壓力，減緩了衰老的進(jìn)程，減少了可能導(dǎo)致癌癥的DNA損傷。這項研究發(fā)表在2019年9月2日的《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，題為"Transient induction of telomerase expression mediates senescence and reduces tumorigenesis in primary fibroblasts"。

"這項研究重塑了目前對端粒酶在正常細(xì)胞中的功能的理解，"該研究的高級作者、UMD細(xì)胞生物學(xué)和分子遺傳學(xué)副教授Kan Cao說道。"我們的研究**表明，端粒酶在成年細(xì)胞中除了促進(jìn)腫瘤形成外，還有其他作用。我們現(xiàn)在可以說，端粒酶在細(xì)胞生命周期的關(guān)鍵時刻被調(diào)控激活，發(fā)揮著重要作用。"

端粒酶可以阻止端粒的縮短，端粒是細(xì)胞染色體末端的一種特殊的DNA蛋白結(jié)構(gòu)，可以保護染色體不受損傷。端粒酶在胚胎發(fā)育和干細(xì)胞分化過程中起著至關(guān)重要的作用。在正常的成年細(xì)胞中，端粒酶被關(guān)閉，端粒隨著每一次細(xì)胞分裂而縮短，直到達(dá)到一個臨界長度。在臨界的端粒長度，細(xì)胞停止分裂，死亡或經(jīng)歷DNA損傷，可能導(dǎo)致惡性腫瘤。

在這項新研究之前，科學(xué)家們認(rèn)為端粒酶在大多數(shù)成年細(xì)胞中的表達(dá)只能導(dǎo)致無限的細(xì)胞分裂，就像癌癥腫瘤那樣。

cao和她的同事們在實驗室中觀察到端粒縮短的同胞小鼠之間的巨大差異，他們懷疑端粒酶可能在成年細(xì)胞中起作用。這些小鼠是野生型小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠的后代，這些小鼠經(jīng)過許多代的繁殖，沒有能力產(chǎn)生端粒酶。所有的兄弟姐妹的端粒都異常短，但研究人員發(fā)現(xiàn)，沒有從野生型父母那里繼承產(chǎn)生端粒酶的基因的老鼠，壽命更短，組織萎縮，并患有自發(fā)性癌癥。

為了知道發(fā)生了什么，Cao和她的同事們比較了老鼠（兄弟姐妹）的皮膚細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)雖然兩個細(xì)胞系都相對短的端粒，但來自端粒酶缺陷的老鼠細(xì)胞的不久就停止分裂且發(fā)生了更多的惡變。

更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)非端粒酶缺陷小鼠的皮膚細(xì)胞接近臨界端粒長度時，它們自然會產(chǎn)生端粒酶的爆發(fā)，這減緩了端粒縮短的過程，并減少了可能導(dǎo)致癌癥的DNA損傷量。Cao教授說，這些結(jié)果表明，端粒酶在細(xì)胞壽命接近尾聲時表達(dá)，可以減輕衰老帶來的沖擊，導(dǎo)致細(xì)胞的逐漸死亡。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，重新激活端粒酶缺失細(xì)胞中表達(dá)端粒酶的基因可以拯救它們，延長它們的分裂能力，減少DNA損傷。

為了驗證他們在小鼠身上觀察到的情況是否適用于人類，研究小組對人類皮膚細(xì)胞進(jìn)行了實驗室研究。研究人員發(fā)現(xiàn)，人類細(xì)胞在接近臨界端粒長度時也會表達(dá)端粒酶。此外，無法表達(dá)端粒酶的人類皮膚細(xì)胞比表達(dá)端粒酶的皮膚細(xì)胞更快地達(dá)到臨界端粒長度，并顯示出明顯更多的DNA損傷。

Cao說，研究人員的下一步工作是找出端粒酶在細(xì)胞接近臨界端粒長度時是如何表達(dá)的，并探索端粒酶作為緩沖端粒縮短壓力的潛在機制。