酮體產生增強腸道干細胞的再生能力

在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員發現了生酮飲食或高脂肪飲食的意外效果：高水平的酮體（ketone body），即脂肪分解產生的分子，有助于腸道維持大量的成體干細胞，這是對于保持腸道內壁健康至關重要。他們還發現即便在沒有攝入高脂肪飲食的情形下，腸道干細胞會也產生異常高水平的酮體。這些酮體激活了一種眾所周知的稱為Notch的信號通路，該通路之前已被證實有助于調節干細胞分化。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet”。

論文通訊作者、麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所成員、生物學副教授Omer Yilmaz說，“酮體是代謝物如何指導腸道干細胞命運的首批例子之一。這些酮體通常被認為在營養壓力期間在能量維持中起關鍵作用，它們通過激活Notch通路來增強干細胞功能。不同營養狀態或飲食中酮體水平的變化使得干細胞能夠適應不同的生理學條件。”

在這項針對小鼠的研究中，這些研究人員發現，與攝入正常飲食的小鼠體內的腸道干細胞相比，生酮飲食增強腸道干細胞的再生能力，使得它們能夠更好地從腸道內壁的損傷中恢復過來。

一種意料之外的作用

成體干細胞可以分化成許多不同的細胞類型，存在于整個身體的多種組織中。這些干細胞在腸道中特別重要，這是因為腸道內壁每隔幾天就會更換一次。Yilmaz實驗室此前已證實禁食可以增強年老小鼠的干細胞功能，而且高脂肪飲食可以刺激腸道干細胞的快速生長。

在這項研究中，Yilmaz及其團隊想要研究代謝在腸道干細胞功能中的潛在作用。通過分析基因表達數據，論文**作者、Yilmaz實驗室成員Chia-Wei Cheng發現參與酮體產生的幾種酶在腸道干細胞中要比在其他類型的細胞中更豐富。

當攝入高脂肪飲食時，細胞利用這些酶將脂肪分解成酮體，在沒有碳水化合物的情況下，身體可以將這些酮體用作燃料。然而，鑒于這些酶在腸道干細胞中如此活躍，即使在攝入正常飲食的情形下，這些干細胞也會產生異常高水平的酮體。

這些研究人員吃驚地發現這些酮體激活Notch信號通路，已知這種信號通道在調節干細胞功能（比如再生受損組織）中起著至關重要的作用。

Cheng說，“腸道干細胞可以自我產生酮體，并通過微調一種控制細胞譜系和命運的內在發育途徑來維持它們自身的干性（stemness）。”

在小鼠中，這些研究人員發現生酮飲食可以增強這種效果，而攝入這種飲食的小鼠能夠更好地再生新的腸道組織。當他們給小鼠喂食高糖飲食時，他們觀察到了相反的效果：酮體產生和干細胞功能都下降了。

干細胞功能

這項研究有助于回答Yilmaz在證實禁食和高脂肪飲食均可增強腸道干細胞功能的之前研究中提出的一些問題。這些新發現表明任何限制碳水化合物攝入的飲食都可刺激酮體產生，從而有助于促進干細胞增殖。

Yilmaz說，“在食物被剝奪期間，酮體在腸道中大量產生并且在保存和增強腸道干細胞活性的過程中發揮著重要作用。當食物不易獲得時，腸道可能需要保存干細胞功能，以便當營養物充足時，你會有一群非常活躍的腸道干細胞，這些干細胞能夠繼續在腸道中定植。”

Yilmaz說，這些研究結果表明，生酮飲食可以促進腸道內的酮體產生，這可能有助于修復腸道內壁遭受的損傷。腸道損傷可能發生在接受放療或化療的癌癥患者身上。

這些研究人員如今計劃研究其他類型組織中的成體干細胞是否使用酮體來調節它們的功能。另一個關鍵問題是酮體誘導的干細胞活性是否與癌癥產生有關，這是因為有證據表明腸道和其他組織中的某些腫瘤來自干細胞。

Yilmaz說，“如果一種干預措施促進干細胞---一群作為某些腫瘤起源的細胞---增殖，那么這樣的干預是否可能會增加癌癥風險？這是我們想要了解的。這些酮體在腫瘤形成的早期階段發揮了什么作用？通過飲食或小分子過多地驅動這種通路是否會影響癌癥產生？我們仍然不知道這些問題的答案。”