新的脂質信號靶點可能改善T細胞免疫治療

免疫系統監視我們的身體，尋找不屬于我們的東西，如細菌和病毒。雖然癌細胞是不正常的細胞，經歷不受控制的細胞生長，但它們善于逃避免疫系統的檢測。T細胞免疫療法使用人體自身的T細胞，但對其進行重新編程，使其針對癌細胞。目前認為三個不同的信號通路對調節T細胞功能至關重要：細胞因子白介素15（interleukin-15，IL-15)促進產生中央記憶型T細胞(memory-like T cell，Tcm)，能夠殺死多余的細胞；轉化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)將T細胞分化成T調節細胞亞群；過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)調節脂質代謝，為T細胞提供能量。然而，這些途徑決定T細胞功能的機制尚不清楚。

南卡羅萊納醫科大學(Medical University of South Carolina，MUSC)的兩個合作研究小組在癌癥生物學和癌癥免疫學的背景下研究脂質信號，他們最近發表的研究成果表明，這三個看似不相干的途徑是相互關聯的。兩組科學家合作研究了鞘氨醇激酶1 (sphingosine kinase 1，SphK1)產生的脂質1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)在調節T細胞分化中的作用。他們的研究結果于近日發表在《Cell Reports》上。研究結果顯示，T細胞中SphK1的缺失以及由此導致的S1P水平下降，促進了Tcm表型的維持，并抑制了它們向Treg分化。最終，這個信號通路改善了T細胞介導的免疫治療的療效。

"關于SphK1在腫瘤中的作用，我們已經知道了很多信息，但是關于SphK1如何調控T細胞功能，我們知之甚少，"副教授Shikhar Mehrotra博士說，他是霍林斯癌癥中心(HCC)研究員、該研究聯合通訊作者、MUSC細胞治療單位的副主任。

為了評估SphK1對T細胞的影響，研究人員通過基因和化學藥物抑制SphK1的功能。他們發現，抑制SphK1，從而降低S1P水平，導致Tcm表型，減少腫瘤大小和降低臨床前癌癥模型的死亡率。

"當我們抑制由SphK1產生的S1P時，我們可以使這些T細胞更活躍地殺死腫瘤，"Besim Ogretmen博士說。"我認為這是**次發現體內的脂質信號可以在調節T細胞對抗癌細胞的功能中發揮重要作用。"

接下來他們研究了SphK1如何影響T細胞表型的機制。S1P水平的缺失增加了一種轉錄因子的活性，這種轉錄因子可以激活與記憶表型相關的基因。此外，S1P缺失降低了PPARγ的活性，產生了兩個后果：PPARγ活性降低阻止T細胞分化成Treg亞群；PPARγ活性降低導致用于產生能量的脂質利用率的增加?？偟膩碚f，S1P缺失的多重影響導致了Tcm表型T細胞的形成。

"這是一種上游分子，以許多不同的方式調節T細胞，"Mehrotra說。

這些分子細節解釋了之前已知的T細胞調節的不同影響。IL-15通過抑制SphK1和S1P導致Tcm表型；相反，TGF-β推動細胞激活SphK1 Treg表型。此外，這些不同的通路相互影響，錯綜復雜地控制T細胞的命運。

Mehrotra說："一切都必須保持平衡，直到感染增加了免疫反應過度活躍時的信號。然后Tregs需要耐受我們的免疫系統，并防止自身免疫。然而，為了對抗癌細胞，我們需要打破這種耐受性，因為我們需要T細胞變得異常活躍。"

常見的癌癥治療通常以化療為中心，化療不僅能殺死癌細胞，還能殺死免疫細胞。以SphK1為靶點可以使免疫細胞粘附在周圍，瞄準并殺死癌細胞。此外，Mehrotra和Ogretmen已經證明，在臨床前模型中，使用一種名為PD1的藥物與抑制SphK1的化合物混合使用，可以提高治療效果。

"體內的癌細胞和免疫細胞之間有很多交流，"Ogretmen說。"我們還沒有真正理解這種交流，也不知道癌細胞是否向T細胞發出信號，增加它們的S1P水平，使它們變得更不活躍。"

有趣的是，癌細胞中的S1P水平很高，這使得它們能夠更好地存活。這也可能影響T細胞靶向癌細胞的能力。這項新研究表明，S1P的缺失可能有兩種作用，一種是抑制癌細胞存活，另一種是促進T細胞活性。

"這為進一步的研究開辟了許多有趣的領域，"Mehrotra說。"現在我們知道，僅僅通過調節S1P的內在水平，就可以產生不同表型的T細胞。"

"關鍵是理解這種途徑如何調控T細胞功能和分化的機制，"Ogretmen補充說。

這項工作為通過抑制S1P的積累來校準T細胞免疫治療癌癥鋪平了道路。未來的工作將致力于在幾個臨床前癌癥模型中驗證這一途徑。雖然不同的模型系統之間的作用機制不應該發生變化，但這是將該療法引入臨床的重要下一步。此外，Mehrotra和Ogretmen認為這一途徑有可能調節自身免疫性疾病，如多發性硬化癥、狼瘡和結腸炎。