揭示雷帕霉素有助治療β-地中海貧血及其作用機制

根據世界衛生組織（WHO）的統計，鐮狀細胞病和β-地中海貧血每年在世界范圍內共影響33.2萬人懷孕或分娩。這兩種疾病都涉及β珠蛋白編碼基因發生突變。在β-地中海貧血中，突變阻止紅細胞產生足夠多的攜氧血紅蛋白分子，從而導致貧血。在鐮狀細胞病中，突變導致血紅蛋白改變形狀，使得紅細胞變形為僵硬的“鐮刀”形狀，從而阻塞血管。

作為一種由成年血紅蛋白（adult hemoglobin）的β-珠蛋白亞基突變引起的遺傳性疾病，β-地中海貧血的病理后果是由兩個問題引起的。**個問題是身體缺乏能夠運輸氧氣的成年血紅蛋白，第二個問題是過量的α-珠蛋白亞基的累積會在細胞內形成沉淀物，這會損害紅細胞成熟和活力，并因而進一步損害體內的氧氣輸送。

盡管蛋白質量控制系統通過降解有毒的游離α-球蛋白減輕β-地中海貧血的病理生理學，但是人們其中的相關機制知之甚少。

在一項新的研究中，來自美國和意大利的研究人員在β-地中海貧血小鼠模型和來自β-地中海貧血的細胞中發現自噬激活激酶ULK1在清除累積的α-珠蛋白中起關鍵作用。他們還發現ULK1缺乏會降低對紅細胞前體細胞中的α-珠蛋白的自噬清除，并加劇這種疾病的表型，然而讓經典自噬相關基因5（Atg5）失活僅產生相對較小的影響。相關研究結果發表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“The autophagy-activating kinase ULK1 mediates clearance of free α-globin in β-thalassemia ”。

利用mTORC1抑制劑雷帕霉素進行全身治療可通過激活ULK1依賴性的自噬通路促進累積的α-珠蛋白清除并減輕β-地中海貧血小鼠模型中的病狀。類似地，雷帕霉素減少源自β-地中海貧血患者CD34+細胞的成紅血細胞（erythroblast，也稱為紅血球母細胞，幼紅細胞）中的游離α-珠蛋白積累。