研究人員將腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌癥殺手，里應(yīng)外合殺滅腫瘤

上皮腫瘤（如肺癌和胰腺癌的腫瘤）利用ανβ3分子獲得了針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗癌療法的耐藥性，從而成為高轉(zhuǎn)移性得癌癥。在一篇發(fā)表在《Cancer Research》上的最新研究中，來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校（University of California San Diego，UCSD）醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的治療方法可以在小鼠模型中防止癌癥產(chǎn)生耐藥性，研究人員通過(guò)使用可以誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)尋找并殺死表達(dá)ανβ3的癌細(xì)胞的單克隆抗體實(shí)現(xiàn)了這個(gè)過(guò)程。

"這種抗體的目的是尋找并摧毀最具干細(xì)胞性質(zhì)、耐藥性、侵略性的腫瘤細(xì)胞。它通過(guò)在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）和這些高侵襲性腫瘤細(xì)胞之間建立橋梁來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，"**教授兼病理學(xué)副主席David Cheresh博士說(shuō)道。"我們?cè)诶鲜笊砩嫌^察到的現(xiàn)象是，當(dāng)我們使用這種藥物治療耐藥腫瘤時(shí)，它會(huì)延長(zhǎng)它們對(duì)治療標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)，并阻止它們進(jìn)入血液。"

通用ανβ3抗體LM609，Cheresh和他的團(tuán)隊(duì)利用在腫瘤細(xì)胞表面的ανβ3受體使TAMs重定，以識(shí)別并殺死ανβ3表達(dá)腫瘤細(xì)胞。

在研究期間，研究人員未檢測(cè)到腫瘤進(jìn)展或耐藥性，而未治療的動(dòng)物則出現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在小鼠模型的研究集中在聯(lián)合LM609和EGFR抑制劑埃羅替尼治療胰腺癌和肺癌細(xì)胞。但是，這種抗體有望與目前用于治療癌癥患者的各種藥物聯(lián)合使用。

"我們觀察到的一個(gè)腫瘤表達(dá)ανβ3和TAMs的出現(xiàn)之間存在重要的聯(lián)系，"Cheresh說(shuō)道。"正常情況下，TAMs的出現(xiàn)會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。然而，我們的抗體讓這些巨噬細(xì)胞加入到我們對(duì)抗癌癥的戰(zhàn)斗中來(lái)。"

巨噬細(xì)胞是一種特殊的免疫細(xì)胞，它能促進(jìn)組織炎癥，刺激免疫系統(tǒng)，清除包括癌細(xì)胞在內(nèi)的異物。相反，TAMs創(chuàng)造了一個(gè)促腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成(支持腫瘤的新血管的發(fā)展)，并通過(guò)宿主免疫反應(yīng)抑制腫瘤的免疫識(shí)別。

隨著腫瘤的進(jìn)展，TAMs的豐度增加，使腫瘤變得更具侵略性和擴(kuò)散性。隨著腫瘤出現(xiàn)耐藥，ανβ3開始表達(dá)在細(xì)胞表面。

Cheresh實(shí)驗(yàn)室之前發(fā)現(xiàn)在正常傷口修復(fù)和癌細(xì)胞開始浸潤(rùn)時(shí)各種細(xì)胞表面的ανβ3表達(dá)會(huì)上調(diào)。在這兩種情況下，這種分子都會(huì)觸發(fā)細(xì)胞進(jìn)入耐壓狀態(tài)。在正常的上皮細(xì)胞中，這種狀態(tài)使它們能夠啟動(dòng)組織重塑，如愈合。在癌癥中，它使細(xì)胞變得耐藥和高度轉(zhuǎn)移。

目前的研究揭示了一種誘導(dǎo)TAMs逆轉(zhuǎn)過(guò)程的新方法，即殺死癌細(xì)胞而不是支持癌細(xì)胞。抗體通過(guò)一種被稱為抗體依賴細(xì)胞毒性(ADCC)的機(jī)制促使這些巨噬細(xì)胞開始?xì)⑺滥[瘤細(xì)胞。

"這些結(jié)果最初是出乎意料的，因?yàn)榫奘杉?xì)胞通常通過(guò)吞噬作用來(lái)破壞細(xì)胞，吞噬過(guò)程包括吞噬外來(lái)細(xì)胞或目標(biāo)細(xì)胞，"Cheresh說(shuō)。"此外，ADCC通常被認(rèn)為是由自然殺傷細(xì)胞誘發(fā)的，但我們?cè)谘芯康耐砥谀退幇┌Y中發(fā)現(xiàn)的NK細(xì)胞非常少。我們相信這種抗體的有效性基于三種能力：它識(shí)別耐藥癌癥的能力；它與TAMs上的特定受體結(jié)合的能力以及誘導(dǎo)針對(duì)這些高侵襲性腫瘤細(xì)胞的ADCC的能力。"

CD47蛋白存在于人體的許多細(xì)胞上，經(jīng)常被癌細(xì)胞劫持，它告訴巨噬細(xì)胞不要吃這些細(xì)胞。ανβ3抗體繞過(guò)了CD47"不要吃我信號(hào)"，誘導(dǎo)產(chǎn)生了ADCC而不是吞噬作用。

"在我們的研究中，巨噬細(xì)胞并不是通過(guò)吞噬作用殺死癌細(xì)胞，而吞噬作用會(huì)被CD47在腫瘤細(xì)胞靶上的出現(xiàn)所阻斷。相反，我們正在誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞通過(guò)介導(dǎo)ADCC的能力殺死它的腫瘤細(xì)胞目標(biāo)。我們利用治療性抗體作為橋梁使得表達(dá)ανβ3的癌細(xì)胞成為巨噬細(xì)胞的靶標(biāo)。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，它會(huì)釋放一種細(xì)胞毒性物質(zhì)，殺死腫瘤細(xì)胞。"

該團(tuán)隊(duì)目前正在生產(chǎn)這種抗體的人源化版本，Cheresh希望這種抗體能像LM609在老鼠身上那樣在人類身上發(fā)揮療效。