端粒的單一變化控制細(xì)胞產(chǎn)生完整生物體的能力

多能細(xì)胞可以產(chǎn)生身體的所有細(xì)胞，這是研究人員渴望控制的力量，因?yàn)樗鼮樵偕t(yī)學(xué)和移植器官培養(yǎng)打開了大門。但多能性仍然是科學(xué)的黑匣子，由未知遺傳(基因表達(dá))和表觀遺傳信號(hào)(控制基因表達(dá)的生化標(biāo)記，如開/關(guān)開關(guān))控制。由西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)的瑪麗亞布拉斯科領(lǐng)導(dǎo)的端粒和端粒酶組現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其中一種表觀遺傳信號(hào)，這是在十年前開始的一次偵探任務(wù)之后。

這是解決觀察到多能性現(xiàn)象與染色體末端端粒保護(hù)結(jié)構(gòu)之間強(qiáng)有力聯(lián)系的一個(gè)難題，這是一種蝴蝶效應(yīng)，其中僅存在于端粒中的蛋白質(zhì)顯示出全局作用。基因組。這種蝴蝶效應(yīng)對(duì)于啟動(dòng)和維持多能性至關(guān)重要。

端粒的DNA指導(dǎo)產(chǎn)生稱為TERRA的長(zhǎng)RNA分子。CNIO研究人員發(fā)現(xiàn)，TERRAs通過Polycomb蛋白作用于多能性的關(guān)鍵基因，Polycomb蛋白通過在基因上沉積生化標(biāo)記來控制決定早期胚胎細(xì)胞命運(yùn)的程序。反過來，調(diào)節(jié)TERRA的開/關(guān)開關(guān)是僅存在于端粒中的蛋白質(zhì);這種蛋白質(zhì)是TRF1，它是端粒保護(hù)復(fù)合物的一種成分，叫做shelterin。新結(jié)果將于本周發(fā)布在eLife期刊上。

為什么端粒基因需要多能性?

大約十五年來，人們已經(jīng)知道如何通過作用于某些基因來將多能性的能力恢復(fù)到細(xì)胞中。然而，研究人員注意到，如果TRF1基因被關(guān)閉，這個(gè)配方不起作用。此外，當(dāng)誘導(dǎo)多能性時(shí)，TRF1是最活化的基因之一。這些事實(shí)引起了研究人員的興趣。為什么TRF1，一種產(chǎn)品只在端粒中發(fā)現(xiàn)的基因，激活得如此之多，這怎么可能對(duì)多能性至關(guān)重要?

“我們無法理解處理端粒維持的基因如何對(duì)多能性這樣的全球過程產(chǎn)生如此深遠(yuǎn)的影響，”CNIO端粒和端粒酶組負(fù)責(zé)人Maria Blasco說。

為了找到解釋，他們決定通過分析整個(gè)基因組表達(dá)的變化來進(jìn)行隨機(jī)搜索，當(dāng)TRF1的表達(dá)被阻止時(shí) - 就像盲目地將大網(wǎng)投入海中以查看其中的內(nèi)容。“我們看到TRF1具有巨大但非常有組織的效果，”Blasco解釋道。

許多基因的表達(dá)被改變，其中80%以上與多能性現(xiàn)象直接相關(guān)。研究人員還指出，許多這些基因受Polycomb調(diào)控，Polycomb是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，在胚胎發(fā)育的早期階段非常重要，并指導(dǎo)細(xì)胞專門研究成體的不同細(xì)胞類型。

鏈接是TERRA

但他們?nèi)匀徊幻靼譖olycomb和TRF1之間的聯(lián)系是什么。然而，去年，Blasco集團(tuán)發(fā)現(xiàn)端粒產(chǎn)生的TERRA分子與Polycomb通信，并且它們共同構(gòu)建端粒結(jié)構(gòu)。

研究人員決定分析TERRA與整個(gè)基因組之間的相互作用，果然，他們發(fā)現(xiàn)TERRA堅(jiān)持由Polycomb調(diào)控的相同基因。這表明TERRA是TRF1與多能性之間的聯(lián)系。

TRF1“通過一種新機(jī)制改變這些細(xì)胞的表觀遺傳景象，對(duì)多能細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生蝴蝶效應(yīng)，這種機(jī)制涉及TERRA介導(dǎo)的Polycomb作用的變化，”研究人員在eLife中寫道。

正如該研究的**作者RosaMarión所解釋的那樣，“這些研究結(jié)果告訴我們，TRF1對(duì)于重編程特化細(xì)胞和維持多能性至關(guān)重要。”