揭示一種癌癥免疫療法也會引發(fā)罕見的致命性腦炎

在一項新的研究中，來自美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員針對一名接受免疫治療的癌癥患者患上腦炎并在治療18個月后死亡，探究了這種并發(fā)癥為何會發(fā)生：對這種并發(fā)癥的病理學(xué)特征進行分子分析，并通過分析獲得的分子數(shù)據(jù)確定了類似事件的發(fā)生率。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“A case report of clonal EBV-like memory CD4+ T cell activation in fatal checkpoint inhibitor-induced encephalitis”。

這種分子分析揭示出在這名在范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受治療的患者的受影響組織中，存在已知對愛潑斯坦巴爾病毒（EBV）作出反應(yīng)的T細胞。此外，這些研究人員還注意到一種非常普遍但未被表征的T細胞群體，它們似乎與EBV特異性T細胞相類似。他們還進行了一項數(shù)據(jù)審查，在4個大型學(xué)術(shù)醫(yī)療中心的2501名接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中確定了22例腦膜腦炎，但目前尚不清楚這種常見的病毒是否是這些病例的一個因素。

這些研究結(jié)果是范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)的最新研究結(jié)果，記錄了免疫檢查點抑制劑可能發(fā)生的罕見但嚴(yán)重的毒副作用，其中免疫檢查點抑制劑是一類最廣泛使用的免疫療法。這些研究人員之前已將心肌炎、肺炎、肝炎、結(jié)腸炎和血管炎確定為可能的并發(fā)癥。免疫檢查點抑制劑通過激活免疫系統(tǒng)來攻擊癌癥，但它們也可能激活對器官的攻擊，從而導(dǎo)致炎癥，在大多數(shù)情況下，這種炎癥可以用類固醇有效治療。

論文通訊作者、范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)系助理教授Justin Balko博士說道，“這類報道絕不是為了嚇唬公眾。這些病例非常罕見，但它們非常重要，這是因為這些藥物在越來越多的癌癥類型中被更頻繁地使用。我們在患者中使用它們越多，受影響的患者的絕對數(shù)量就越多。”

科學(xué)家們正試圖了解是什么引發(fā)了這些對免疫檢查點抑制劑的不良反應(yīng)，并正在尋找可能表明哪些患者最容易受影響的生物標(biāo)志物。

論文**作者、范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)系助理教授Douglas Johnson博士說道，“在這一點上，它仍然完全是個謎。”

對來自這名患者的組織的分子分析鑒定出EBV特異性的T細胞受體和EBV陽性淋巴細胞。它被認為是**項對免疫檢查點抑制劑引起的神經(jīng)毒性進行分子分析的研究，提供首個證據(jù)表明一種病毒感染與這類藥物的不良事件相關(guān)聯(lián)在一起，并且**對作為罪魁禍?zhǔn)椎拿庖呒毎后w進行詳細的表征和表型分析。

Johnson說道，“盡管這種腦炎病例似乎與某種病毒過程有關(guān)，但是目前仍不清楚這種病例的發(fā)生頻率。我認為還需開展更多的研究來揭示病毒感染的作用，這是因為它與免疫治療的副作用有關(guān)。”

這種分子分析揭示出這名患者產(chǎn)生的免疫反應(yīng)中的一些意想不到的情形：相比于CD8陽性T細胞（通常是‘殺傷性’細胞），CD4陽性T細胞（通常被認為在免疫反應(yīng)中更多地發(fā)揮著輔助性作用）具有“殺傷性”特征的頻率更高。

Balko說道，“這個領(lǐng)域開始更多地認識到這些CD4陽性T細胞確實能夠發(fā)揮著重要作用，不僅在毒副作用上，而且還在抗腫瘤反應(yīng)上。”

Johnson同意CD4陽性T細胞在免疫相關(guān)不良事件的作用值得進一步研究。

Johnson說道，“我們往往認為CD8陽性T細胞在免疫治療的副作用中發(fā)揮著更重要的作用。揭示CD4陽性T細胞參與其中是有趣和重要的。”