靶向TMED9蛋白有往治療多種毒性蛋白病

科學家們早就知道，數十種遺傳性疾病（也稱為毒性蛋白病），是由細胞中特定錯誤折疊蛋白的堆積引起的。但是，負責這種堆積的分子機制仍然是個謎，這就阻止了開發相應療法的努力。

如今，在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所、哈佛醫學院和布萊根婦女醫院的研究人員發現一些毒性蛋白病（toxic proteinopathy）可能起源自一個以前未被認識到的原因：細胞運輸網絡（稱為分泌途徑）中單個特定步驟發生堵塞，其中這種細胞分泌途徑要么將蛋白遞送至細胞表面，要么將蛋白遞送至細胞中的蛋白處理系統之一。相關研究結果發表在2019年7月25日的Cell期刊上，論文標題為“Small Molecule Targets TMED9 and Promotes Lysosomal Degradation to Reverse Proteinopathy”。

這一發現來自對一種稱為MUC1腎病（MUC1 kidney disease, MKD）的罕見疾病的研究，在這種疾病中，這些研究人員發現它起源自腎細胞中MUC1蛋白的錯誤折疊版本的有害堆積。此外，他們發現腎細胞未能移除這種錯誤折疊蛋白可追溯到這種細胞分泌途徑中的一個特定分子步驟，而且顯而易見的是，一種稱為BRD4780的化合物能夠清除這種堵塞。這種化合物在人腎細胞、腎臟類器官（患者細胞經改造后在培養皿中產生的微型腎臟）和MKD動物模型中起作用。BRD4780可能是開發治療MKD和其他毒性蛋白病的新藥物的起點。不過就目前而言，人們尚沒有針對這些毒性蛋白病的治療方法。

論文通訊作者、哈佛醫學院副教授、布羅德研究所腎病計劃主任、布萊根婦女醫院腎臟專家Anna Greka說道，“我想到的是在研究MKD致病機制的過程中，我們發現了關于細胞如何處理錯誤折疊蛋白的迷人的新生物學特性，這些關鍵的新見解可能有助于我們解決幾種破壞性疾病。我們的研究團隊正在全天候工作，旨在將這些發現轉化為我們能夠盡快為患者帶來的新療法。”

運輸故障

MKD是一種罕見的遺傳性疾病，可導致腎功能衰竭。 2013年，由布羅德研究所主席兼創始人Eric Lander、布羅德研究所成員Mark Daly領導的一個研究團隊追蹤了MKD---之前稱為髓質囊性腎病（medullary cystic kidney disease, MCKD）---的遺傳根源：基因MUC1上增加了單個堿基。

這種基因突變導致一種截短的錯誤折疊蛋白（稱為MUC1-fs）的產生，這種蛋白便在患者的腎細胞中聚集。隨著MUC1-fs的堆積，腎細胞死亡，最終導致腎功能障礙。

為了找到可能有助于從細胞中清除MUC1-fs的藥物樣化合物（drug-like compound），論文**作者、布羅德研究所腎病計劃博士后研究員Moran Dvela-Levitt、Greka和他們的同事們尋求了布羅德研究所藥物再利用中心---一個由3700多種處于不同藥物開發階段的化合物組成的數據庫，由布羅德研究所療法開發中心加以維護----的幫助。通過搜索這個化合物數據庫，他們發現了BRD4780，即一種從未進入臨床試驗且因經證實不能成功作為一種降血壓藥物而被拋棄的化合物。Greka、Dvela-Levitt和他們的同事們發現BRD4780清除了MUC1-fs，讓正常的MUC1保持不變，并阻止發生MKD突變的腎細胞死亡。

當這些研究人員仔細開展研究時，他們驚訝地發現BRD4780并不與MUC1-fs結合。更確切地說，它結合到TMED9上，其中TMED9是一種所謂的“貨物受體”，沿著細胞分泌途徑攜帶蛋白貨物。

針對人腎細胞、MKD小鼠模型和患者衍生性腎臟類器官的實驗顯示TMED9捕獲MUC1-fs。這使得這種錯誤折疊的蛋白不會到達溶酶體（一種細胞器，它的作用就是清除不想要的蛋白），從而導致腎細胞中的MUC1-fs升高到危險水平。

這些研究人員指出，當BRD4780與TMED9結合時，TMED9不再捕獲MUC1-fs，這就使得細胞降解這種錯誤折疊蛋白。利用CRISPR敲除編碼TMED9的基因也具有相同的效果。

Greka說道，“這是一種全新的生物學。我們并不知道像TMED9這樣的貨物受體能夠阻斷并最終干擾錯誤折疊蛋白的破壞。問題變成了，在其他條件下起作用的相同生物學機制是否是由錯誤折疊蛋白的堆積引起的？”

并不局限于腎臟

50多種疾病被認為是毒性蛋白病，包括色素性視網膜炎（RP，一種視網膜發生退化的遺傳性失明）和UMOD相關腎病（UKD，另一種罕見的遺傳性腎病）。Greka和她的同事們推斷，細胞分泌途徑存在的類似問題可能是這些疾病中至少一些的原因。

在體外實驗中，這些研究人員發現BRD4780能夠降低RP細胞和UKD細胞中的錯誤折疊蛋白水平，并增加這些細胞的存活率。Greka和她的同事們估計，類似于BRD4780的藥物可能會逆轉大約20種疾病，在這些疾病中，錯誤折疊蛋白在細胞分泌途徑中較早地受到阻塞。

Greka說道，“這些疾病中的許多可能與同一機制有關。我們的下一步是深入了解貨物受體，以及為何它們阻止錯誤折疊蛋白遭受消除，并確切地弄清楚如何開發抵抗它們的藥物。”