衰老大腦中T細胞的浸潤或會引發神經干細胞功能異常

在健康的成年人中，組織特異性的干細胞能夠補充損傷的組織并維持器官的可塑性。在大多數哺乳動物成年大腦的兩個區域中（側腦室腦室下區和海馬體的齒狀回），神經干細胞能夠產生新的神經元從而促進大腦的可塑性及認知能力；然而目前關于成年人類大腦中通常是否會產生新的神經元仍然存在一定的爭議，哺乳動物大腦中神經干細胞的增殖會隨著年齡增長而不斷減少，最終就會導致新產生的神經元水平的下降，而研究人員并不清楚其背后的分子機制。近日，研究者Dulken等人在Nature雜志上刊文闡明了小鼠大腦中神經干細胞的微環境如何影響干細胞的增殖。

老化大腦中的干細胞常常會發生功能失調，與年輕干細胞相比起分裂的可能性更小一些；然而，神經干細胞的內在特性仍然保持穩定，年輕和老化的神經干細胞在體外依然擁有相似的分化和增殖潛力；干細胞通常位于稱之為生境的特殊微環境中，生境由多種分子及能與干細胞相互作用促進其分裂、生存和功能的其它細胞組成，目前研究人員并不清楚神經干細胞微環境中所發生的年齡相關的改變，因此目前尚未解決的一個問題就是，這種微環境的改變是否會驅動年齡相關的干細胞功能異常。

研究者Dulken等人通過對成年小鼠大腦的腦室下區進行研究調查了衰老如何影響神經干細胞生境中不同的細胞類型，文章中，研究者利用單細胞RNA測序的技術分析了年輕和老年小鼠生境中單一細胞中基因的表達狀況，在對小膠質細胞和少突膠質細胞中的基因表達模式進行分析時，研究者在年輕和老年小鼠機體中觀察到了全基因組的差異。

此外研究者還發現，T細胞或許存在于老年小鼠大腦（并非年輕小鼠的大腦中）（圖1），成像分析揭示，T細胞與神經干細胞非常接近，研究者還發現，在老年人大腦中，T細胞會浸潤到與小鼠大腦中T細胞浸潤區域相同的位點，相關研究發現提高了研究者闡明T細胞影響老化干細胞的可能性，這一研究結果也非常有趣，因為健康的大腦通常會被血腦屏障所包裹，這個邊界會嚴格調節進入到大腦中的物質，而血液中的免疫細胞通常并不會跨越血腦屏障。

研究者發現，與血液中的T細胞相比，老化小鼠大腦中的T細胞通常會產生較高水平的干擾素-γ，而干擾素-γ是一種稱之為細胞因子的免疫信號分子，細胞因子的產生是T細胞被激活的標志，這通常發生于T細胞識別到抗原蛋白片段時，研究者表示，神經干細胞會表達針對干擾素-γ的受體，也就是說，干擾素-γ或許能用于T細胞和神經干細胞之間的信號轉導，當研究者利用單細胞RNA測序技術進行分析時，他們發現，基因高水平表達的一類老化神經干細胞亞群或許會對干擾素-γ產生反應，當研究者在體內監測這些高反應細胞分裂的能力時他們發現，這些細胞增殖的能力或許低于體內對干擾素-γ反應較低的神經干細胞。

為了驗證這一假設，即干擾素-γ會降低神經干細胞的增殖，研究者Dulken及同事使用了一種新技術，其能促進T細胞進入到年輕小鼠的大腦中，這種T細胞的流入會伴隨著神經干細胞干擾素-γ反應的增加及增殖水平的減少，此外研究者還在T細胞存在或不存在的情況下通過體外培養來自年輕小鼠的神經干細胞，當誘導T細胞分泌干擾素-γ的細胞因子加入到培養液中時，與T細胞共培養的神經干細胞相比在沒有T細胞共培養時增殖能力下降了，T細胞存在時增殖能力的損傷或能被一種阻斷干擾素-γ信號的抗體所抑制，目前研究者Dulken的研究工作與一種模型一致，該模型研究結果表明，老化大腦中神經干細胞的微環境會被釋放干擾素-γ的T細胞所浸潤，這就足以抑制神經干細胞的增殖了。

研究者為此前發現T細胞會浸潤到老化的大腦提供了研究證據，但這同時又提出了另外一個問題，即引發這種侵襲的機制到底是什么？老化大腦中的信號是否會將T細胞招募到大腦中；后期的研究還應該確定浸潤的T細胞會識別哪些抗原類型；大腦外部的血液中表達CD4蛋白的T細胞或許會通過一種未知的機制在調節年輕大腦齒狀回區域神經元的形成上扮演關鍵角色，因此研究者非常感興趣研究是否表達CD8的T細胞浸潤到老化的齒狀回區域會抑制干細胞的增殖，在老化大腦中阻斷干擾素-γ是否會增加干細胞的增殖并產生新的神經元，而且這是否會改善大腦的認知功能呢？諸如此類問題還需要科學家們后期進行更為深入的研究來闡明。

研究者Dulken及其同事的工作提供了越來越多的證據表明，免疫細胞和干細胞之間的相互作用或許是導致年齡相關的組織功能下降的原因，或許靶向作用免疫細胞的新型療法能作為一種新方法來抵御全身發生的年齡相關的干細胞缺失。