罕見的遺傳性酶紊亂導致纖維化

在一項圣猶大兒童研究醫院科學家完成、近日發表在《Science Advances》雜志上的研究中，研究者發現神經氨酸酶1（NEU1）的缺乏與肌肉、腎臟、肝臟、心臟和肺等器官結締組織（纖維化）的形成有關。纖維化包括危及生命的情況，如特發性肺纖維化。

NEU1基因突變引起溶酶體貯存病--唾液酸沉積癥，這是一大類小兒疾病。"這是NEU1**與纖維性疾病聯系在一起，"通訊作者Alessandra d' azzo博士說，他是圣猶大兒童研究醫院遺傳學系的成員和講座教授。"NEU1是一種重要的酶，它能分解人體許多細胞中的含糖分子，但在關于成年人的健康問題中，它還沒有真正引起人們的注意。"

她說："基于這些發現，假設NEU1的表達水平可能有助于識別有纖維化風險的個體，或告知他們的預后，特別是在缺乏病因或可能治療的信息時，這是很誘人的。"當多余的結締組織產生、堆積并破壞肌肉、肺、肝、心臟和其他組織的正常功能時，就會發生纖維化。結締組織部分是由成纖維細胞產生的。

早期證據

這些發現是在azzo實驗室早期研究的基礎上得出的。這項研究集中在缺乏Neu1基因的老鼠身上。當結締組織增殖并侵入肌肉時，小鼠肌肉萎縮。在這項研究中，研究人員通過揭示缺乏Neu1的小鼠成纖維細胞增殖、遷移和釋放大量分子，從而促進結締組織的持續擴張，從而揭示了潛在的機制。"這些細胞開始表現得更像癌細胞，" azzo說。她之前曾報道過NEU1缺乏癥在癌癥--尤其是結締組織癌癥肉瘤中的潛在作用。

研究人員發現，缺乏Neu1的小鼠成纖維細胞釋放出過多的分子，這些分子會降解細胞外基質和微小的囊泡（外泌體）。外泌體富含促進纖維化的因子，包括生長因子TGF-β和信號分子WNT。正常的小鼠和人類成纖維細胞在暴露于含有TGF-β、WNT和由缺氧成纖維細胞釋放的相關分子的外泌體時被激活增殖和遷移。

人類疾病

研究人員檢查了患有特發性肺纖維化的成年人的組織，發現與未確診的成年人相比，NEU1的產生明顯減少（下調）。研究人員檢查了一個包含89例特發性肺纖維化患者的RNA測序數據庫，發現NEU1是數據庫中66個基因中被下調程度最高的基因之一。

研究表明，NEU1缺乏癥與小兒災難性疾病有關，是成人纖維性疾病發展和進展的一個可能的危險因素，其主要原因尚不清楚。這些發現也證實了d' azzo的信念，即對罕見的兒科疾病(如溶酶體儲存障礙)進行深入研究，往往有助于解釋老年人常見的潛在疾病機制。