鉸鏈樣蛋白可能為囊性纖維化治療打開新的大門

近幾十年來，囊性纖維化患者的治療方案有了顯著改善。最新的藥物，稱為增效劑，靶向一種稱為囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)在該疾病患者中發(fā)生突變。然而，盡管這些藥物可以幫助一些患有CF的人，但它們遠(yuǎn)非完美。此外，研究人員迄今尚無法弄清楚這些藥物是如何起作用的。

洛克菲勒科學(xué)家的一項(xiàng)新研究**表明了增效劑與它們以原子分辨率為目標(biāo)的蛋白質(zhì)之間的相互作用。這項(xiàng)研究，在最近的報(bào)告中描述的科學(xué)，表明兩種不同的化合物作用于同一蛋白質(zhì)區(qū)-指向策略制定更有效的藥物的發(fā)現(xiàn)。

尋找熱點(diǎn)

囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)是一種通道，當(dāng)其打開時(shí)，允許氯離子進(jìn)出細(xì)胞。當(dāng)CFTR發(fā)生突變時(shí)，離子不能自由流動(dòng)，導(dǎo)致內(nèi)臟器官粘膜組織發(fā)生變化。這些變化在肺部特別危險(xiǎn)，它們會(huì)導(dǎo)致粘稠的粘液積聚，通常會(huì)導(dǎo)致呼吸受損和持續(xù)感染。

增效劑用于增加離子通過CFTR的流量，改善囊性纖維化(CF)的一些癥狀。目前，只有一種這樣的藥物，即ivacaftor，在市場上銷售;另一個(gè)名為GLPG1837，正在開發(fā)中。

“Ivacaftor可以改善肺功能約10%。它可以幫助很多，但它不是治愈方法，并不是每個(gè)人都對(duì)它做出反應(yīng)，”William E. Ford教授Jue Chen說。“所以人們對(duì)開發(fā)新的增效劑很感興趣。”

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，陳和她的同事研究了現(xiàn)有增效劑的工作原理。他們使用低溫電子顯微鏡 - 一種在冷凍標(biāo)本上發(fā)射電子以揭示原子水平的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù) - 研究附著在ivacaftor或GLPG1837上的CFTR的結(jié)構(gòu)。有些令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種藥物與蛋白質(zhì)上的完全相同的斑點(diǎn)結(jié)合。

“這些化合物是由兩家不同的公司開發(fā)的，具有非常不同的化學(xué)性質(zhì)。但他們?cè)O(shè)法進(jìn)入同一地點(diǎn)，”陳說。“這告訴我們這是一個(gè)非常敏感，非常重要的蛋白質(zhì)區(qū)域。”

更好的藥物，更多的訪問

在分析了兩個(gè)增效劑結(jié)合的“熱點(diǎn)”時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的特征：這個(gè)區(qū)域包含膜內(nèi)的未纏繞的環(huán)，這意味著一個(gè)靈活的結(jié)構(gòu)。研究人員意識(shí)到，這種靈活性具有實(shí)用功能。

“我們發(fā)現(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)的區(qū)域是一個(gè)可以打開以允許離子通過通道的鉸鏈 - 所以它的結(jié)構(gòu)需要靈活，”陳說。“我們研究的化合物與該區(qū)域結(jié)合，將其鎖定在通道開放構(gòu)象中，以改善離子流動(dòng)。這就是它們的工作方式。”

有了這些知識(shí)，研究人員希望能夠制造直接針對(duì)鉸鏈的化合物，并在保持離子通道開放方面做得更好。隨著陳和她的同事努力開發(fā)新藥，她鼓勵(lì)其他研究人員也這樣做。她希望，這種競爭將降低增效劑的成本，使藥物可供更多的患者使用。

“我們將原始數(shù)據(jù)放在網(wǎng)上，歡迎任何人使用它，”陳說。“因?yàn)槿绻嗟难芯咳藛T使用它，將有更多的治療方案可供選擇，價(jià)格會(huì)下降，更多的人將得到幫助。”

考慮到這項(xiàng)突破性研究，陳承認(rèn)今年3月去世的大衛(wèi)C.加茲比的工作。Patrick A. Gerschel家族名譽(yù)教授，心臟和膜生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，Gadsby早期的CFTR研究工作為Chen的大部分研究奠定了基礎(chǔ)。

“他對(duì)CFTR進(jìn)行了一系列精彩的功能研究，他是靈感和知識(shí)的源泉，”她說。“很遺憾他沒有活著看到它。我們把這項(xiàng)研究獻(xiàn)給他。”