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鉸鏈樣蛋白可能為囊性纖維化治療打開新的大門

2019-07-19 10:02來(lái)源:生物幫


近幾十年來(lái),囊性纖維化患者的治療方案有了顯著改善。最新的藥物,稱為增效劑,靶向一種稱為囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子的蛋白質(zhì),該蛋白質(zhì)在該疾病患者中發(fā)生突變。然而,盡管這些藥物可以幫助一些患有CF的人,但它們遠(yuǎn)非完美。此外,研究人員迄今尚無(wú)法弄清楚這些藥物是如何起作用的。

洛克菲勒科學(xué)家的一項(xiàng)新研究**表明了增效劑與它們以原子分辨率為目標(biāo)的蛋白質(zhì)之間的相互作用。這項(xiàng)研究,在最近的報(bào)告中描述的科學(xué),表明兩種不同的化合物作用于同一蛋白質(zhì)區(qū)-指向策略制定更有效的藥物的發(fā)現(xiàn)。


尋找熱點(diǎn)


囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)是一種通道,當(dāng)其打開時(shí),允許氯離子進(jìn)出細(xì)胞。當(dāng)CFTR發(fā)生突變時(shí),離子不能自由流動(dòng),導(dǎo)致內(nèi)臟器官粘膜組織發(fā)生變化。這些變化在肺部特別危險(xiǎn),它們會(huì)導(dǎo)致粘稠的粘液積聚,通常會(huì)導(dǎo)致呼吸受損和持續(xù)感染。


增效劑用于增加離子通過(guò)CFTR的流量,改善囊性纖維化(CF)的一些癥狀。目前,只有一種這樣的藥物,即ivacaftor,在市場(chǎng)上銷售;另一個(gè)名為GLPG1837,正在開發(fā)中。


“Ivacaftor可以改善肺功能約10%。它可以幫助很多,但它不是治愈方法,并不是每個(gè)人都對(duì)它做出反應(yīng),”William E. Ford教授Jue Chen說(shuō)。“所以人們對(duì)開發(fā)新的增效劑很感興趣。”


為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),陳和她的同事研究了現(xiàn)有增效劑的工作原理。他們使用低溫電子顯微鏡 - 一種在冷凍標(biāo)本上發(fā)射電子以揭示原子水平的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù) - 研究附著在ivacaftor或GLPG1837上的CFTR的結(jié)構(gòu)。有些令人驚訝的是,研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種藥物與蛋白質(zhì)上的完全相同的斑點(diǎn)結(jié)合。


“這些化合物是由兩家不同的公司開發(fā)的,具有非常不同的化學(xué)性質(zhì)。但他們?cè)O(shè)法進(jìn)入同一地點(diǎn),”陳說(shuō)。“這告訴我們這是一個(gè)非常敏感,非常重要的蛋白質(zhì)區(qū)域。”


更好的藥物,更多的訪問(wèn)


在分析了兩個(gè)增效劑結(jié)合的“熱點(diǎn)”時(shí),研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的特征:這個(gè)區(qū)域包含膜內(nèi)的未纏繞的環(huán),這意味著一個(gè)靈活的結(jié)構(gòu)。研究人員意識(shí)到,這種靈活性具有實(shí)用功能。


“我們發(fā)現(xiàn),我們發(fā)現(xiàn)的區(qū)域是一個(gè)可以打開以允許離子通過(guò)通道的鉸鏈 - 所以它的結(jié)構(gòu)需要靈活,”陳說(shuō)。“我們研究的化合物與該區(qū)域結(jié)合,將其鎖定在通道開放構(gòu)象中,以改善離子流動(dòng)。這就是它們的工作方式。”


有了這些知識(shí),研究人員希望能夠制造直接針對(duì)鉸鏈的化合物,并在保持離子通道開放方面做得更好。隨著陳和她的同事努力開發(fā)新藥,她鼓勵(lì)其他研究人員也這樣做。她希望,這種競(jìng)爭(zhēng)將降低增效劑的成本,使藥物可供更多的患者使用。


“我們將原始數(shù)據(jù)放在網(wǎng)上,歡迎任何人使用它,”陳說(shuō)。“因?yàn)槿绻嗟难芯咳藛T使用它,將有更多的治療方案可供選擇,價(jià)格會(huì)下降,更多的人將得到幫助。”


考慮到這項(xiàng)突破性研究,陳承認(rèn)今年3月去世的大衛(wèi)C.加茲比的工作。Patrick A. Gerschel家族名譽(yù)教授,心臟和膜生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人,Gadsby早期的CFTR研究工作為Chen的大部分研究奠定了基礎(chǔ)。


“他對(duì)CFTR進(jìn)行了一系列精彩的功能研究,他是靈感和知識(shí)的源泉,”她說(shuō)。“很遺憾他沒有活著看到它。我們把這項(xiàng)研究獻(xiàn)給他。”