對(duì)真菌感染的調(diào)查揭示了苗族的遺傳易感性

麥迪遜 - 十年前，在威斯康星州的馬拉松縣，有55人患上了一種名為芽生菌病的罕見(jiàn)真菌感染。30名患者住院治療。兩個(gè)人死了。

真菌Blastomyces dermatitidis天然存在于濕潤(rùn)的土壤中，在整個(gè)五大湖地區(qū)和密西西比河谷分解木材，可引起流感樣疾病，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)導(dǎo)致死亡。威斯康星州是該病發(fā)病率最高的國(guó)家之一，該州定期發(fā)生多達(dá)100例病例。

考慮到馬拉松縣爆發(fā)的規(guī)模，該州要求美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心幫助啟動(dòng)調(diào)查 - 不同尋常的是，20名感染真菌的病人是苗族血統(tǒng)。調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)，與美國(guó)其他群體相比，亞洲人患芽孢菌病的風(fēng)險(xiǎn)更大，他們排除了生活方式的解釋，例如園藝和娛樂(lè)。

現(xiàn)在，由威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的研究人員Caitlin Pepperell和Bruce Klein領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究已經(jīng)確定了苗族人群中特定的遺傳易感性，使他們更容易感染致病真菌。

“我們對(duì)此感到震驚，因?yàn)樗皼](méi)有被描述過(guò)......基于單獨(dú)的人口數(shù)量，人們的預(yù)期比人們預(yù)期的高出10到100倍，”傳染病醫(yī)師兼兒科學(xué)教授克萊因說(shuō)。威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院(SMPH)的醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)。“這真的是一個(gè)圣杯問(wèn)題 - 為什么有些人更容易受到傷害，這是什么原因?”

了解這些脆弱性對(duì)患者來(lái)說(shuō)非常重要，Pepperell說(shuō)，他也是傳染病醫(yī)生，也是SMPH的醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)副教授，因?yàn)樗梢詭椭t(yī)生做出更明智，更及時(shí)的治療決策。風(fēng)險(xiǎn)更高。

“不幸的是，一個(gè)真正典型的芽生菌病病例是因?yàn)樗且环N(相對(duì))罕見(jiàn)的疾病而長(zhǎng)期推遲診斷，因?yàn)槿藗儾皇煜に盤epperell說(shuō)。對(duì)待早期的人，他們的結(jié)果越好。

在最近發(fā)表在開(kāi)放獲取期刊mBio上的研究開(kāi)始時(shí)，Pepperell推測(cè)威斯康星州的苗族人“經(jīng)歷了一系列長(zhǎng)期的強(qiáng)迫遷移和遷徙”，可能比其他群體更具遺傳性，因此較少的遺傳變異使他們對(duì)抗某些疾病。

那是因?yàn)槲覀冞z傳的每個(gè)基因都成對(duì)存在，稱為等位基因 - 我們從每個(gè)父母那里得到一個(gè)副本。具有兩個(gè)不同的等位基因產(chǎn)生變異，但是在遺傳分離的組中通常是這種情況，等位基因也可以是相同的或純合的。遺傳一個(gè)基因和一個(gè)壞的一個(gè)好副本的人仍然有一些保護(hù)免受其影響，而一個(gè)人獲得兩個(gè)壞副本更容易受到影響。

“許多引起疾病的變種都是純合的，”Pepperell解釋說(shuō)。

在她的前研究生，共同作者Donny Xiong的幫助下，研究小組獲得了九名受影響的苗族患者的同意，以收集血液并檢查他們的細(xì)胞。

Pepperell和她的研究生，研究合著者M(jìn)ary O'Neill，在苗族參與者的基因組中尋找長(zhǎng)期的純合子。他們?cè)谝粋€(gè)已知對(duì)真菌免疫反應(yīng)很重要的區(qū)域發(fā)現(xiàn)它們。

在該區(qū)域內(nèi)有免疫元素的基因，稱為細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)，它有助于導(dǎo)致另一種稱為白細(xì)胞介素-17(IL-17)的免疫應(yīng)答的發(fā)展，參與教導(dǎo)身體對(duì)抗真菌感染。研究小組發(fā)現(xiàn)，苗族人的細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6比歐洲捐贈(zèng)者的細(xì)胞少。

產(chǎn)生IL-17的特化細(xì)胞，稱為17型細(xì)胞因子T輔助細(xì)胞(TH17)，“在身體的粘膜表面巡邏，對(duì)于警報(bào)(身體的)一線防御很重要，”Klein解釋說(shuō)。“他們充當(dāng)了騎兵并且是入侵者。”

克萊因的研究小組之前在老鼠身上發(fā)現(xiàn)，TH17細(xì)胞對(duì)于應(yīng)對(duì)真菌入侵者特別重要，而IL-6對(duì)其創(chuàng)造至關(guān)重要。該研究結(jié)果向研究人員表明，產(chǎn)生較少IL-6的苗族人可能有較少的TH17細(xì)胞，因此IL-17較少。

因此，Klein的團(tuán)隊(duì)回到小鼠模型，發(fā)現(xiàn)缺乏IL-6的小鼠TH17細(xì)胞明顯少于正常小鼠，極易受到Blastomyces感染，經(jīng)歷進(jìn)行性疾病，并且很快就死亡。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，與其他更常見(jiàn)的真菌白色念珠菌感染相比，苗族供體細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17顯著低于歐洲人。兩組之前更有可能接觸過(guò)這種真菌 - 它是鵝口瘡和常見(jiàn)的陰道酵母感染的原因。

Klein和Pepperell繼續(xù)研究Blastomyces的遺傳易感性，Blastomyces是七個(gè)特別致病性真菌家族的一部分，除非它們的孢子被吸入并在肺部停留，否則它們是無(wú)害的。Pepperell對(duì)“縮小”感興趣，看看其他基因在苗族人中是否可能有所不同，因?yàn)檫@項(xiàng)研究專門針對(duì)免疫相關(guān)基因，可能會(huì)忽略更多的大局。

對(duì)于克萊因來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)工作“非常令人滿意”。自1981年以來(lái)，他一直在威斯康星州研究芽生菌病，首先是作為疾病預(yù)防控制中心流行病情報(bào)局的實(shí)習(xí)生，長(zhǎng)期與已故的州流行病學(xué)家杰夫戴維斯一起工作，后者于去年去世。他們一起幫助威斯康星州成為**個(gè)將其作為法律上可報(bào)告的傳染病的州。

克萊因說(shuō)：“就像這種真菌一樣，'與之搏斗'。”他贊賞這些研究結(jié)果不僅對(duì)個(gè)體患者，而且對(duì)公共衛(wèi)生的影響更廣泛。它還有助于為未來(lái)奠定基礎(chǔ)，特別是由于威斯康星大學(xué)麥迪遜分校建立了SMPH人類基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心的計(jì)劃。

“這是威斯康星州理念的一個(gè)很好的例子，”克萊因說(shuō)。“這是我們應(yīng)該做的事情 - 國(guó)家和大學(xué)為了公共衛(wèi)生和威斯康星州人民共同努力。”