新型藥物組合或能有效抵御葡萄膜黑色素瘤

葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）是一種影響眼睛的惡性黑色素瘤，這是一種非常罕見(jiàn)的疾病，每年在美國(guó)大約會(huì)有2500人被診斷患有這類黑色素瘤，而且大約有一半的葡萄膜黑色素瘤患者會(huì)發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞會(huì)侵襲到機(jī)體其它部位，主要是肝臟中；轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者的預(yù)后較差，而且平均生存期也僅有17-20個(gè)月；近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Clinical Cancer Research上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)墨菲特癌癥中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)進(jìn)行臨床研究鑒別出了一種能有效抵御轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的新型藥物組合。

MAPK蛋白信號(hào)通路在皮膚和葡萄膜黑色素瘤中通常處于失調(diào)節(jié)狀態(tài)，MEK蛋白主要參與了MAPK信號(hào)通路，而靶向MEK的藥物或能明顯改善黑色素瘤患者的預(yù)后；然而最近研究人員對(duì)葡萄膜黑色素瘤患者進(jìn)行的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，相比單獨(dú)化療治療而言，利用MEK抑制劑聯(lián)合化療或許并不能改善患者的生存率。

很多葡萄膜黑色素瘤患者會(huì)對(duì)MEK抑制劑快速產(chǎn)生耐藥性，這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)研究想確定這種耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制，同時(shí)鑒別出特殊的藥物來(lái)聯(lián)合MEK抑制劑靶向作用葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞使其破壞。研究者利用葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MEK抑制劑能夠阻斷黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，然而這種抑制作用的時(shí)間較短，而且最終癌細(xì)胞系還會(huì)產(chǎn)生一定的耐藥性并繼續(xù)生長(zhǎng)，文章中，研究人員利用蛋白質(zhì)組分析確定了在MEK抑制劑耐受期間到底哪些信號(hào)通路會(huì)被激活。

研究者Keiran Smalley博士指出，我們鑒別出了多種假設(shè)的逃逸通路，但MEK被抑制后期會(huì)處于上調(diào)狀態(tài)，這些通路包括PI3K/AKT通路、ROR1/2和IGF-1R信號(hào)通路等，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)了能通過(guò)YAP蛋白促進(jìn)MEK抑制劑耐藥性的信號(hào)通路。目前并沒(méi)有藥物能夠靶向作用AKT和YAP信號(hào)通路，研究人員對(duì)289種化合物進(jìn)行篩選來(lái)尋找能限制從MEK逃逸的化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)四種葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞系影響**的藥物類型是組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，HDACs能夠調(diào)節(jié)多種參與癌癥發(fā)生的基因的表達(dá)水平，而且目前多種HDACs抑制劑獲批用于治療不同類型癌癥；研究者發(fā)現(xiàn)，在所調(diào)查的這些HDACs抑制劑中，帕比司他（panobinostat）能夠通過(guò)YAP和AKT來(lái)有效阻斷耐藥性的發(fā)生，同時(shí)還會(huì)增強(qiáng)葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞系中MEK抑制劑的效應(yīng)。此外，相比單一療法而言，帕比司他與MEK抑制劑聯(lián)合療法或能有效抑制葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

最后研究者Smalley表示，我們希望臨床前的研究發(fā)現(xiàn)能夠幫助我們?cè)谄咸涯ず谏亓龌颊咧袉?dòng)相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，臨床批準(zhǔn)的總HDCA抑制劑或能同時(shí)有效抑制黑色素瘤細(xì)胞中的AKT和YAP信號(hào)通路，這就表明，其或許能作為一種良好的候選靶點(diǎn)來(lái)幫助研究人員后期開(kāi)展更深入的臨床試驗(yàn)。