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揭示膜固醇激活七跨膜蛋白SMO的機(jī)制

2019-07-09 09:28來源：生物谷


Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是胚胎發(fā)育和出生后組織再生的基礎(chǔ)。異常的出生后Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致幾種惡性腫瘤，包括基底細(xì)胞癌和兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。Hedgehog蛋白結(jié)合并抑制跨膜膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Patched-1（PTCH1），從而允許七跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smoothened（SMO）激活，但是人們對這種激活機(jī)制知之甚少。


在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校、猶他大學(xué)和斯坦福大學(xué)的研究人員報(bào)道了活性小鼠SMO與激動(dòng)劑SAG21k和一種細(xì)胞內(nèi)結(jié)合的納米抗體（nanobody）結(jié)合在一起時(shí)的晶體結(jié)構(gòu)圖，其中這種納米抗體讓SMO的生理相關(guān)活性狀態(tài)保持穩(wěn)定。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Smoothened stimulation by membrane sterols drives Hedgehog pathway activity”。


與其他的G蛋白偶聯(lián)受體相類似的是，SMO的激活與細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中的細(xì)微運(yùn)動(dòng)和更大的細(xì)胞內(nèi)變化相關(guān)。


與近期提出的模型不同的是，對SMO激活至關(guān)重要的膽固醇分子在它的七跨膜口袋內(nèi)的深處結(jié)合。


這些研究人員提出Hedgehog讓PTCH1失活允許跨膜固醇進(jìn)入這個(gè)七跨膜位點(diǎn)（可能通過疏水隧道），從而促進(jìn)SMO激活。


這些研究結(jié)果與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究和分子動(dòng)力學(xué)模擬相結(jié)合確定了 PTCH1-SMO調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并提出了克服SMO抑制劑臨床耐藥性的策略。