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抑制G9a/DNMT網絡有望治療肌肉浸潤性膀胱癌

2019-07-08 09:37來源：生物谷


膀胱癌在它的晚期肌肉浸潤階段是致命性的，針對這方面的治療進展是非常有限的。


近期的分子表征已確定新的遺傳/表觀遺傳驅動因子和潛在的膀胱癌治療靶標。免疫檢查點抑制劑已顯示出顯著的療效，但**于一小部分膀胱癌患者。


在一項新的研究中，西班牙研究人員發現較高的G9a（EHMT2）表達與膀胱癌的不良臨床結果相關，并且利用一種新型抑制劑（CM-272）靶向G9a/DNMT甲基轉移酶活性可誘導細胞凋亡和免疫原性細胞死亡。相關研究結果于2019年7月3日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為“Inhibition of a G9a/DNMT network triggers immune-mediated bladder cancer regression”。


通過使用具有正常免疫活性的四聯敲除（PtenloxP/loxP；Trp53loxP/loxP；Rb1loxP/loxP；Rbl1-/-）的侵襲性轉移性肌肉浸潤性膀胱癌的轉基因小鼠模型，這些研究人員證實CM-272和順鉑聯合治療導致也已建立的腫瘤和轉移瘤發生具有統計學意義的消退。當CM-272與抗PD-L1抗體（一類免疫檢查點抑制劑）聯合使用時，即便沒有使用順鉑，這種抗腫瘤效果也得到顯著改善。這些效果與內源性抗腫瘤免疫反應和免疫原性細胞死亡有關，而免疫原性細胞死亡與與冷免疫腫瘤轉化為熱免疫腫瘤有關。最后，在一組膀胱癌患者中，增加的G9a表達與對PD-1抑制產生的抵抗性相關。


綜上所述，這些發現為表觀遺傳抑制劑（比如CM-272）和免疫檢查點阻斷的聯合使用治療膀胱癌提供了新的和有希望的機會。