細菌被設計為癌癥免疫療法的特洛伊木馬

通過對活細胞的遺傳編程，研究人員正在創建能夠智能地感知和響應各種環境的工程系統，與當前基于分子的治療相比，可以產生更具體和有效的解決方案。

與此同時，癌癥免疫療法 - 使用身體的免疫防御來對抗癌癥 - 在過去十年中改變了癌癥治療方法，但只有少數實體腫瘤得到了應對，全身治療常常導致嚴重的副作用。設計能夠在實體腫瘤內誘導有效的抗腫瘤免疫應答而不引發全身毒性的療法已經提出了重大挑戰。

哥倫比亞工程學院和哥倫比亞大學歐文醫學中心(CUIMC)的研究人員今天宣布，他們正在通過設計一種非病原性細菌來應對這一挑戰，這種細菌可以在小鼠體內定植實體腫瘤并安全地提供有效的免疫療法，作為特洛伊木馬治療來自內部的腫瘤。該療法不僅導致淋巴瘤小鼠模型中的腫瘤完全消退，而且還導致對遠處未注射的腫瘤病變的顯著控制。他們的研究結果今天發表在Nature Medicine上。

“看到未經治療的腫瘤與原發病灶的治療一起反應是一個意想不到的發現。這是細菌性癌癥治療之后的**證明，即所謂的'遠隔'效應，”生物醫學工程助理教授Tal Danino說。“這意味著我們將能夠設計細菌在當地引發腫瘤，然后刺激免疫系統尋找腫瘤和轉移灶，這些腫瘤和轉移灶太小而無法通過成像或其他方法檢測到。”

該研究是與CUIMC微生物學和免疫學助理教授Nicholas Arpaia以及該出版物的共同高級作者合作領導的。該團隊將他們在合成生物學和免疫學方面的專業知識結合起來，設計出一種能夠在腫瘤壞死核心中生長繁殖的細菌菌株。當細菌數量達到臨界閾值時，非致病性大腸桿菌隨后被編程為自毀，允許有效釋放治療劑并防止它們在體內其他地方造成嚴重破壞。隨后，一小部分細菌在裂解后存活并重新種植群體，允許在治療的腫瘤內重復輪次藥物遞送。該概念證明以這種方式編程細菌最初是在幾年前(DIN&達尼諾等。自然2016)。在目前的研究中，作者選擇發布一種靶向一種名為CD47的蛋白質的納米抗體。

CD47是一種“不吃我”的信號，可以保護癌細胞免受天然免疫細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞的侵害。它在大多數人類實體瘤中大量存在，并且最近已成為流行的治療靶標。

“但是CD47存在于體內的其他部位，并且CD47的系統性靶向導致顯著的毒性，如最近的臨床試驗所證明的。為了解決這個問題，我們設計了僅在腫瘤內靶向CD47的細菌并且避免了治療的全身副作用， “該論文的主要作者和Arpaia和Danino共同指導的博士生Sreyan Chowdhury補充道。

腫瘤內細菌誘導的局部炎癥和CD47阻斷的聯合作用導致腫瘤細胞的攝取或吞噬作用增加，并隨后增強治療腫瘤內T細胞的活化和增殖。研究小組發現，使用其工程菌進行治療不僅可以清除治療過的腫瘤，還可以降低多種模型中腫瘤轉移的發生率。

“用工程菌處理導致在腫瘤中引發腫瘤特異性T細胞，然后全身遷移以治療遠處腫瘤，”Arpaia說。“如果腫瘤和CD47納米抗體有效載荷中沒有活細胞裂解，我們就無法觀察到治療或遠隔效應。”