發現人體對甲肝病毒感染作出致命性反應的遺傳原因

在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學和法國巴黎第五大學等研究機構的研究人員鑒定出一種基因突變導致一名11歲女孩遭受甲型肝炎病毒（HAV，也稱為甲肝病毒）感染后出現致命性的反應。這項研究揭示出IL18BP基因上的突變導致人體的免疫系統攻擊和殺死健康的肝細胞，這表明靶向這個途徑可能能夠防止因病毒感染而導致肝功能快速衰竭的患者死亡。相關研究結果于2019年6月18日在線發表在Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標題為“Inherited IL-18BP deficiency in human fulminant viral hepatitis”。

HAV感染肝臟并且通常導致相對輕微的疾病，而且所產生的疾病在幾周或幾個月內就會痊愈。但是，每200名HAV感染者中就有1人患有更嚴重的反應，即暴發性病毒性肝炎（fulminant viral hepatitis, FVH），其特征是肝組織快速喪失和災難性的肝功能衰竭，從而導致損害大腦的有毒物質釋放。除非患者接受肝移植，否則這種疾病通常是致命性的。

其他的肝炎病毒也可引起FVH，但一些患者對這種感染產生如此嚴重反應的原因仍然是不清楚的。它通常發生在健康且沒有肝病或免疫缺陷病史的兒童和年輕人中。

在這項新的研究中，在洛克菲勒大學的Jean-Laurent Casanova教授的領導下，這些研究人員確定了一名法國11歲的女孩在感染HAV后死于FVH。他們對這名女孩的DNA進行了測序，并發現她在IL18BP基因的兩個拷貝中攜帶相同的突變，其中這個基因編碼一種稱為白細胞介素-18結合蛋白（interleukin-18 binding protein, IL-18BP）的蛋白。

IL-18BP能夠結合并中和白細胞介素-18（IL-18）。IL-18是一種強大的“細胞因子”，當遭受感染時，身體就會產生IL-18，以便激活某些類型的免疫細胞和促進炎癥。Casanova及其同事們確定在這名女性患者的IL18BP基因中鑒定出的這種突變阻止了IL-18BP蛋白中和IL-18。

為了了解這可能如何影響身體對HAV感染作出的反應，這些研究人員將人肝細胞與自然殺傷（NK）細胞一起培養，其中NK細胞是一種靶向病毒感染細胞（即受到病毒感染的細胞）的免疫細胞。Casanova及其同事們發現，在不存在IL-18BP的情況下，無論肝細胞是否遭受HAV感染，IL-18都會增強NK細胞靶向和殺死肝細胞的能力。IL-18BP的導入阻斷了這種由IL-18誘導的毒性，這表明IL-18BP通常可以防止對HAV感染作出的過度反應，但攜帶這種基因突變的患者易患上FVH。

Casanova說道，“我們的發現為FVH可能由單個基因中的先天性突變引起提供了原理論證。人IL-18BP注射已被批準用于臨床上治療與肝臟疾病無關的適應癥，而且已被提出作為預防對乙酰氨基酚（acetaminophen）誘導的肝損傷的治療方法。用IL-18BP中和IL-18可能對患上由HAV和可能還有其他病毒引起的FVH的患者有益。”